La Mesalazina de Liberación Retardada con Sistema de Matriz Múltiple es Eficaz y Bien Tolerada

• AUTOR: McCormack PL, Robinson DM y Perry CM
• TITULO ORIGINAL: Delayed-Release Multi Matrix System (MMX^TM) Mesalazine: In Ulcerative Colitis
• CITA: Drugs 67(17):2635-2642, 2007

Introducción

En la colitis ulcerosa (CU), la inflamación intestinal afecta esencialmente el recto y el colon distal aunque puede comprometer la totalidad del intestino grueso. El dolor abdominal y la diarrea sanguinolenta son las manifestaciones más frecuentes de la CU que, sin tratamiento, recidiva a intervalos variables. Si bien no se conoce la etiología de la CU, se considera que participan factores genéticos y ambientales. La prevalencia de la CU se estima en 200 por cada 100 000 personas en los EE.UU. y afecta particularmente a los individuos de entre 15 y 30 años.

La mesalazina (ácido 5-aminosalicílico [5-ASA]) representa la droga de primera línea para el tratamiento de la CU leve a moderada. Por lo general, la 5-ASA se utiliza por vía oral y por vía rectal de manera combinada, una estrategia que parece asociarse con un beneficio más importante en comparación con la terapia exclusiva por alguna de las 2 vías antes mencionadas.

Recientemente se aprobó en los EE.UU. un nuevo preparado de 5-ASA de liberación retardada, con la tecnología del sistema de matriz múltiple (multi matrix system [MMX-5-ASA]). Este preparado está indicado para el tratamiento de los pacientes con CU activa, leve a moderada. En dosis elevadas se lo puede administrar 1 vez por día (2 a 4 tabletas de 1.2 g cada una). La tableta de MMX-5-ASA está recubierta por una capa que evita que el fármaco se libere hasta que el pH es igual o superior a 7, una condición que se da a partir de la porción terminal del intestino delgado. El preparado está diseñado para que libere la droga activa a lo largo de todo el colon.

Mecanismo de acción

La mesalazina actuaría localmente sobre la mucosa del colon, por mecanismos que todavía no se conocen con exactitud. En la mucosa de los pacientes con CU hay aumento de los productos de la síntesis de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa (prostaglandina y leucotrieno, respectivamente). Los productos de estas 2 vías, como también la expresión del factor activador de plaquetas, se reducen en presencia de la mesalazina. La droga también confiere protección contra el daño de la mucosa mediado por el interferón-gamma e inhibe la producción de la interleuquina (IL) 1 y de la IL-2. Los radicales libres de oxígeno también participarían en el daño de la mucosa en los pacientes con CU. La mesalazina inhibe la lesión tisular asociada con dichos radicales. Por último, la administración de 1.5 g a 4.5 g diarios de mesalazina durante 8 semanas se asocia con la inhibición de la activación del factor de transcripción nuclear NF-κB en las células epiteliales y en los macrófagos de la mucosa.

Perfil farmacocinético

En el único estudio de fase II de la MMX-5-ASA se determinó la concentración de la mesalazina y de su principal metabolito -acetilmesalazina- en biopsias de la mucosa inflamada, 8 semanas después de comenzado el tratamiento.

Los estudios centellográficos revelaron que después de una única dosis, la MMX-5-ASA pasa intacta por el tracto gastrointestinal. Aunque la concentración de la droga y de su metabolito aumenta en plasma en relación con la dosis, no sucede lo mismo en la mucosa del colon. Aun así, la cantidad de ambos productos en dicha mucosa es mayor después de 8 semanas de tratamiento con 4.8 g por día en comparación con 2.4 g por día.

Del 21% a 22% de la mesalazina pasa a la circulación sistémica. En voluntarios sanos se observó una variabilidad amplia en los parámetros farmacocinéticos (concentración máxima [C_máx], tiempo hasta la C_máx y área bajo la curva de concentración/tiempo). La ingesta de la droga con alimentos grasos retrasa su absorción.

La mesalazina se metaboliza principalmente al producto inactivo, acetilmesalazina, por acción de la N-acetiltransferasa en el hígado y en la mucosa intestinal. Se excreta principalmente por riñón, con una vida media de 7 a 9 horas (mesalazina) y de 8 a 12 horas (acetilmesalazina).

Eficacia terapéutica

Cuatro trabajos evaluaron la eficacia de la MMX-5-ASA en pacientes de 18 años o más con CU. Todos los estudios fueron aleatorizados, controlados y multicéntricos, de 8 semanas de duración. El criterio principal de valoración fue la cantidad de pacientes con remisión clínica o con remisión clínica o endoscópica luego de las 8 semanas de tratamiento.

Un estudio preliminar comparó la eficacia de la mesalazina por vía rectal (en forma de enema) y la de la MMX-5-ASA por vía oral. La eficacia del preparado oral en dosis de 1.2 g 3 veces por día fue similar a la que se logró con 4 g/100 ml de la suspensión rectal, en una aplicación por día. El índice de remisión clínica a las 4 semanas fue de 57.5% con el preparado oral y de 68.4% con la mesalazina en enema. Todos los pacientes tuvieron una reducción significativa del puntaje sintomático a las 4 y a las 8 semanas. El 45% y el 37% de los pacientes que recibieron la droga por vía oral o por vía rectal, respectivamente, presentaron remisión endoscópica y el 15% y el 18%, en igual orden, tuvo remisión histológica. La adhesión a la terapia oral fue del 97% y a la terapia rectal del 87.5%.

En un trabajo pequeño de evaluación de dosis, el 31% de los pacientes que recibió 2.4 g de MMX-5-ASA por día, el 18% de los tratados con 4.8 g diarios y el 0% de los que recibieron 1.2 g presentaron remisión de la enfermedad a las 8 semanas de tratamiento.

Un trabajo de fase III comparó la eficacia de la MMX-5-ASA en dosis de 1.2 g 2 veces por día o de 4.8 g 1 vez por día, con la del placebo (n = 88, n = 89 y n = 85, respectivamente). El índice de remisión clínica y de remisión endoscópica fue significativamente más alto en los pacientes que recibieron 1.2 g de mesalazina 2 veces por día o 4.8 g del fármaco 1 vez por día, en comparación con el grupo placebo. Las diferencias entre los 2 grupos de tratamiento activo no fueron significativas.

Otro estudio de fase III de diseño similar reveló los mismos resultados. En ambas investigaciones, el porcentaje de pacientes con mejoría clínica fue significativamente mayor entre aquellos que recibieron 2.4 g o 4.8 g de mesalazina por día, respecto del placebo. Igualmente, la proporción de pacientes con falta de respuesta, con agravamiento de la enfermedad y con respuesta incompleta en el índice de actividad de la CU fue más baja en los grupos de tratamiento activo en comparación con el grupo control. En un estudio, la reducción global promedio del índice de actividad (ulcerative colitis-disease activity index) a las 8 semanas fue sustancialmente mayor en los pacientes asignados a 2.4 g y a 4.8 g de mesalazina por día. En otro estudio, en cambio, las modificaciones fueron semejantes en los 3 grupos.

El tiempo que transcurrió hasta la remisión clínica fue de 43 días en los pacientes tratados con mesalazina en dosis de 2.4 g por día y de 44 días en los pacientes que recibieron el doble de la dosis; en los 2 casos, el lapso fue significativamente menor al del grupo placebo. Los datos combinados de 2 trabajos de fase III revelaron un índice de remisión clínica y de remisión endoscópica del 37%, del 35% y del 18% en los sujetos que recibieron 2.4 g de mesalazina, 4.8 g del fármaco y placebo, respectivamente (p < 0.001 en las 2 comparaciones). En igual orden, el índice de mejoría clínica a las 8 semanas fue del 58%, del 62% y del 33%, respectivamente, mientras que el porcentaje de fracaso terapéutico fue del 25%, del 22% y del 51%, respectivamente.

Tolerancia

La mesalazina es bien tolerada; casi todos los efectos adversos son de intensidad leve o moderada. Se han registrado sólo 2 casos de pancreatitis asociados con hipersensibilidad al fármaco. La tolerancia no parece estar relacionada con la dosis. En los estudios de fase III, la flatulencia y la cefalea fueron los efectos adversos más comunes.

Dosis y administración

La dosis recomendada en la inducción de la remisión de la CU activa, en sujetos adultos, es de 2.4 g a 4.8 g por día con las comidas, durante 8 semanas.

Estado actual de la MMX-5-ASA

Este preparado ha sido aprobado en los EE.UU. para la inducción de la remisión en sujetos adultos con CU activa, leve o moderada. Esta forma de mesalazina también ha sido aprobada en los Países Bajos. Asimismo, se la utiliza para mantener la enfermedad en estado de remisión. En los estudios controlados y aleatorizados, la mesalazina fue más eficaz que el placebo para inducir la remisión de la CU. El fármaco es bien tolerado, agregan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología