La Mesalazina es Eficaz en el Alivio del Dolor Agudo en la Enfermedad Diverticular del Colon no Complicada

• TITULO : La Mesalazina es Eficaz en el Alivio del Dolor Agudo en la Enfermedad Diverticular del Colon no Complicada
• AUTOR : Kruis W, Meier E, Mueller R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Randomised Clinical Trial: Mesalazine (Salofalk Granules) for Uncomplicated Diverticular Disease of the Colon—A Placebo-Controlled Study
• CITA : Alimentary Pharmacology & Therapeutics 37(7):680-690, Abr 2013
• MICRO : Según el primer estudio a doble ciego y controlado con placebo sobre la enfermedad diverticular no complicada, una dosis diaria de 3.0 g de mesalazina podría aliviar el dolor en un ataque agudo.

Introducción

Conforme aumenta la edad, la incidencia de divertículos en el colon es mayor. La diverticulosis colónica afecta a menos del 10% de los individuos menores de 40 años, pero a más del 50% de los mayores de 70. La mayoría de los casos de diverticulosis cursa sin síntomas graves, pero entre el 10% y el 25% presentan diverticulitis, el 75% de los cuales concluyen en la enfermedad diverticular (ED) no complicada (pero dolorosa), mientras que una pequeña proporción presentará complicaciones tales como abscesos o perforaciones de resolución quirúrgica.

Clínicamente, la ED no complicada se manifiesta como un único ataque o dolor abdominal intermitente (que puede confundirse con el síndrome de intestino irritable), o bien como dolor abdominal crónico y rectorragia. Pese a la falta de ensayos controlados con placebo que lo sustenten, está indicado el uso de antibióticos de amplio espectro para episodios agudos de ED no complicada. Por otra parte, hay cada vez más pruebas que demuestran el papel del antiinflamatorio mesalazina en el tratamiento sintomático de dicha afección. Estudios previos sugieren que la ED no complicada se caracteriza por una inflamación leve de la mucosa, mientras que en los pacientes sintomáticos las biopsias de mucosa indican niveles elevados de neuropéptidos, posibles indicadores de una inflamación previa. Los autores presentan, según ellos, el primer estudio con un grupque recibió placebo, con diseño a doble ciego, en el que los criterios de valoración fueron validados para poder evaluar la eficacia terapéutica de la mesalazina granulada en pacientes que sufren ataques sintomáticos agudos de ED no complicada.

Métodos

Se investigó la eficacia y seguridad de la mesalazina granulada en dosis de 1000 mg tres veces al día, en un ensayo de diseño doble a ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos, en pacientes de 17 centros de Alemania que presentaban dolor abdominal inferior por una ED no complicada. La población en estudio consistió en pacientes de ambos sexos que cumplían con los siguientes requisitos: diagnóstico de ED aguda, sintomática y sin complicaciones graves; 45 a 80 años; dolor agudo moderado a grave en el abdomen inferior durante 4 de los últimos 7 días previos a la inclusión; 4 o más divertículos hallados al menos por sigmoidoscopia flexible al inicio, y presencia, durante un mínimo de 2 días previos a la inclusión y persistentes durante el estudio, de 4 o más de los 8 síntomas específicos, a saber: dolor intenso en la zona izquierda del abdomen inferior, espontáneo o secundario a la palpación; dolor abdominal luego de las comidas; dolor abdominal aliviado luego de las deposiciones o flatulencias; hinchazón; constipación y diarrea. Los criterios de exclusión fueron: presencia de inflamación intestinal crónica; fiebre u otros signos de complicaciones graves; antecedentes de enfermedad renal grave; intolerancia conocida a la medicación en estudio, o pacientes bajo tratamiento con medicación concomitante prohibida.

La mesalazina fue administrada bajo la forma de gránulos, que combina mecanismos de liberación retardada y extendida.

Se prohibió el uso de otros tipos de fármacos para los trastornos gastrointestinales (salvo los espasmolíticos y analgésicos de acción rápida) y de opioides para evitar interferencias.

Las consultas se llevaron a cabo al principio del estudio (día 1) y en las semanas 2, 4 y 6. Los pacientes registraron diariamente el dolor más intenso en el abdomen inferior según una escala de 5 puntos (1: «sin dolor», 2: «poco dolor», 3: «dolor moderado», 4: «dolor fuerte», 5: «dolor grave»), la cantidad de deposiciones diarias y la consistencia promedio.

Al final del estudio, cada participante evaluó globalmente la eficacia mediante una escala de 4 puntos (1: «ineficaz», 2: «moderadamente eficaz – leve mejoría de los síntomas», 3: «eficaz – mejora notable de los síntomas», 4: «muy eficaz – sin síntomas»).

El criterio principal de valoración fue el cambio de intensidad del dolor abdominal inferior a lo largo de las primeras 4 semanas de tratamiento, definido como la diferencia acumulada del puntaje de intensidad diaria del dolor desde el primer día de ingesta (día 1) hasta la semana 4 (suma de diferencias de intensidad del dolor, SPID por su sigla en inglés), según los registros de cada paciente. Asimismo, se analizaron las siguientes variables secundarias: grado de dolor inicial (que se tomó como el valor informado por el paciente el día 1 y permitió evitar los sesgos por recuerdo), el número de pacientes con remisión completa del dolor y el tiempo promedio para lograrla, el cambio en el puntaje combinado de síntomas (en las semanas 4 y 6), el número de pacientes que necesitaron espasmolíticos y analgésicos, y la evaluación global de la eficacia medida por el participante y el investigador. Los eventos adversos, los resultados de laboratorio y los signos vitales constituyeron las variables de seguridad.

El análisis del criterio principal de valoración y otras evaluaciones de eficacia se llevaron a cabo sobre la base de la población de análisis por intención de tratar (ITT, por su sigla en inglés), que incluía a todos los pacientes asignados al azar que habían recibido por lo menos una dosis de la medicación en estudio. Las medidas de eficacia principales se analizaron en la población por protocolo (PP), conformada por el conjunto de pacientes ITT que se ajustaron al protocolo del estudio, sin desviaciones o infracciones relevantes. Se calcularon la diferencia de los puntajes de intensidad de dolor entre el inicio del estudio y la semana 4 y el porcentaje de pacientes que no presentaban dolor en la semana 6 según el método de análisis de la última observación realizada (LOCF, por su sigla en inglés). La prueba de chi al cuadrado o la de Wilcoxon-Mann-Whitney permitieron comparar los grupos. Se aplicaron intervalos de confianza (IC) del 95 % mediante el estimador de diferencias de tratamientos Hodges-Lehmann (HL-difference) para la prueba de Wilcoxon de IC preciso aplicado a las diferencias porcentuales para la tabla de doble entrada. Se calcularon los IC del 95% de las medias de los cuadrados mínimos para el análisis de covarianza (ANCOVA).

Resultados

De un total de 123 pacientes reclutados o aleatorizados, 117 de ellos, que constituyeron la población ITT y para análisis de seguridad (56 mesalazina, 61 placebo), recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. La población PP incluyó 91 pacientes (mesalazina 40, placebo 51) que ingerían medicación concomitante prohibida, que fue la razón más común de violación del protocolo (6 y 8 pacientes respectivamente).

La evaluación histólogica y sigmoidoscópica de los divertículos en ambos grupos de pacientes resultó similar, pero se halló una tendencia no significativa a una menor cantidad de individuos con divertículos en el colon descendente en el grupo mesalazina (19.6% frente a 34.4% en el grupo placebo, p = 0.073). Al menos uno de tres parámetros de la inflamación (tasa de sedimentación de eritrocitos [ESR, erythrocyte sedimentation rate], proteína C-reactiva [PCR] o leucocitos) fue elevado en el 37.5% (21/56) de los pacientes del grupo mesalazina y en el 41.0% (25/61) del grupo placebo (p = 0.700).

En cuanto al fármaco en estudio y la medicación concomitante, el cumplimiento del tratamiento, calculado como el porcentaje de la dosis programada (media ± desviación estándar [DE]) fue del 94.9% ± 14.1% y 99.5% ± 8.8% en los grupos mesalazina y placebo, respectivamente. Con respecto a la eficacia, el criterio principal de valoración, que es la suma de las diferencias en la intensidad del dolor abdominal inferior desde el inicio a la semana 4 calculada sobre las primeras cuatro semanas de tratamiento (SPID1-28), fue una mediana de -37 puntos (rango: -95 a 25) para el grupo tratado con mesalazina y 33 puntos (rango: -78 a 24) para el grupo que recibió placebo, con una diferencia no significativa (p = 0.374; población ITT). Cuando se repitió el mismo análisis en la población PP, la diferencia entre los grupos fue significativa. Según el protocolo, el cambio en el dolor abdominal inferior en la semana 4 se calculó también mediante el puntaje de intensidad de dolor del paciente, con el inicio el día 1.

Se realizó un análisis ANCOVA post hoc para establecer las diferencias en el criterio principal de valoración entre las poblaciones ITT y PP y dar a conocer potenciales factores de confusión responsables de un mayor valor p en la población ITT. Luego de ajustar los factores de confusión «intensidad basal del dolor abdominal inferior (mediana desde el día 7 hasta el día 1)», «localización de los divertículos en el colon descendente» y «puntaje combinado de síntomas basales (Brodribb)» en el modelo ANCOVA, los valores de p resultantes para las diferencias entre los grupos en el criterio principal de valoración disminuyeron significativamente en la población ITT (p = 0.111) y la población PP (p = 0.005).

Con respecto a los criterios secundarios de valoración, el tiempo promedio para alcanzar el alivio del dolor fue de 8 días para los pacientes tratados con mesalazina y de 19 días para los que recibieron placebo en la población ITT (p = 0.105), diferencia que fue significativa en la población PP: 8 días bajo mesalazina y 22 días [IC 95%] bajo placebo (p = 0.013). Para la semana 6, la proporción de pacientes con alivio total del dolor fue del 73.2% (41/56) y 65.6% (40/61) en los grupos mesalazina y placebo, respectivamente (p = 0.371). En la población PP los resultados fueron similares, con la diferencia entre la mesalazina y el placebo acercándose a la significación (p = 0.059). Dentro de cada grupo, hubo una disminución de la media del puntaje de dolor desde el inicio hasta la semana 4 bajo tratamiento con mesalazina (1.4 ± 1.26 puntos, p < 0.001) y placebo (1.1 ± 1.34 puntos, p < 0.001). Se alcanzó una diferencia significativa entre el grupo de mesalazina y el de placebo, tanto en la semana 4 como en la semana 6, mediante el análisis de los cambios en el sistema de puntaje combinado de los valores iniciales con el sistema de puntuación en una escala analógica visual de 100 mm. La calificación global por parte de los mismos pacientes de la eficacia del tratamiento coincidió con la evaluación de los investigadores: 35/56 participantes tratados con mesalazina (62.5%) y 31/62 pacientes que recibieron placebo (50.8%) calificaron el tratamiento como «eficaz» o «muy eficaz» (prueba de tendencia de Cochran-Armitage: p = 0.040). El perfil de efectos adversos de la mesalazina fue similar al del placebo.

Discusión y conclusiones

Según este ensayo, si bien la mesalazina parece ser más eficaz en el alivio del dolor abdominal inferior que el placebo, existen diferencias significativas a favor del fármaco en estudio frente al placebo en la población PP, pero no en la ITT. Dicha incongruencia puede haberse debido a múltiples factores. Por ejemplo, el uso de medicación analgésica y espasmolítica concomitante fue numéricamente más frecuente en el grupo placebo, lo que puede haber influido en la proporción de pacientes que informaron un alivio del dolor, lo cual pudo haber disminuido las diferencias de efectos del tratamiento entre los grupos.

Para ello, los datos SPID se ajustaron según la toma de analgésicos o espasmolíticos, seguido de un análisis ANCOVA para la identificación de futuros factores de confusión. Se identificaron tres de importancia: localización de divertículos en el colon descendente, intensidad basal del dolor abdominal inferior (la media desde el día 7 hasta el día 1, y el puntaje combinado de síntomas basales (Brodribb).

Una dificultad importante para una evaluación apropiada de las terapias médicas para la ED no complicada es la ausencia de un criterio diagnóstico establecido y de marcadores de gravedad y, por lo tanto, de criterios de valoración de eficacia reconocidos. El diagnóstico de ED basado puramente en síntomas clínicos es un desafío, en particular respecto de la exclusión del diagnóstico de síndrome de intestino irritable.

Si bien muchos síntomas hacen a la presentación clínica de la enfermedad, el dolor abdominal es considerado un signo distintivo de la enfermedad, por lo que los investigadores se centraron en él como criterio principal de valoración.

En el presente estudio, la mesalazina fue muy bien tolerada, con un perfil de seguridad similar al del placebo, congruentes con experiencias a largo plazo en otras indicaciones, hecho que respaldaría su uso en este contexto. La planificación de dicho estudio fue complicada, así como el cálculo del tamaño de la muestra debido a la ausencia de datos de eficacia de ensayos controlados con placebo previos, limitaciones que deben considerarse. Por lo tanto, el poder estadístico de la presente investigación puede no ser suficiente. En este contexto, los analgésicos y otros fármacos concomitantes parecen ser indispensables, pero, en retrospectiva, se deberían haber estandarizado los tipos de drogas y sus dosis, así como haber sido considerado de antemano dentro del análisis de resultados. Sin embargo, dada la falta de diseños de estudios consolidados en este campo, el presente trabajo aporta datos importantes para ensayos confirmatorios futuros en ED no complicada.

En conclusión, una dosis diaria de 3.0 g de mesalazina resultó segura y podría llevar al alivio del dolor en pacientes con un ataque doloroso en la ED no complicada. En este ensayo, el primero, según los autores, a doble ciego y controlado con placebo en la ED aguda no complicada, la mesalazina mostró una eficacia terapéutica prometedora y los resultados del estudio aportan datos importantes para el diseño de nuevos ensayos controlados.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología