La Mesalazina es Eficaz en la Enfermedad Diverticular Sintomática no Complicada del Colon

• TITULO : La Mesalazina es Eficaz en la Enfermedad Diverticular Sintomática no Complicada del Colon
• AUTOR : Picchio M, Elisei W, Tursi A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Mesalazine for the Treatment of Symptomatic Uncomplicated Diverticular Disease of the Colon and for Primary Prevention of Diverticulitis: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials.
• CITA : Journal of Clinical Gastroenterology 50(S1):64-69, Oct 2016
• MICRO : La mesalazina alivia los síntomas yevita los episodios primarios de diverticulitis en la enfermedad diverticular sintomática no complicada del colon de manera más eficaz que otras terapias; no obstante, es necesario evaluar su impacto en el tratamiento a largo plazo.

Introducción y objetivos

La presencia de divertículos en el colon o la denominada «enfermedad diverticular» es una de las afecciones gastrointestinales más comunes. La edad es uno de los factores de riesgo más importantes: cerca de la mitad de la población mayor de 50 años se ve afectada. Sin embargo, el constante aumento de los conocimientos ha modificado este patrón epidemiológico. En general, las admisiones anuales ajustadas en función de la edad han ido aumentando rápidamente.

La enfermedad diverticular se clasifica en enfermedad diverticular sintomática no complicada (SUDD [symptomatic uncomplicated diverticular disease]), enfermedad sintomática recurrente o enfermedad complicada. En general, cursa sin síntomas, aunque en el 20% a 25% de los pacientes suele presentarse dolor abdominal, sobre todo en el cuadrante inferior izquierdo, y alteración en las deposiciones. Se estima que el 25% de los individuos con enfermedad diverticular presenta complicaciones, entre el 1% y 2% debe ser hospitalizado y el 0.5%, ser sometido a cirugía. De acuerdo con un estudio realizado por endoscopia, las tasas de diverticulitis fueron menores al 5% a los 5 años, lo que representa 1.5 de cada 1000 enfermos por año, según un criterio estricto sobre la base de casos comprobados. No obstante, se halló una recurrencia de diverticulitis aguda de hasta un 20% luego del primer episodio.

Los tratamientos actuales para la SUDD se basan en el uso de fibras y espasmolíticos. En ensayos clínicos recientes se confirmó que la mesalazina reduce los síntomas de la SUDD, incluso hasta su remisión, en la mayoría de los pacientes tratados. A pesar de ello, debe evaluarse su capacidad para alterar el curso clínico de la enfermedad y como método de prevención primaria de la diverticulitis.

El objetivo del presente estudio sistemático fue comparar la eficacia de la mesalazina, en monoterapia o en combinación con otros tratamientos, en el alivio de los síntomas y la prevención de la diverticulitis en pacientes con SUDD frente a placebo u otras terapias.

Métodos

Para el análisis y la generación de los métodos de inclusión se recurrió a las recomendaciones PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses Statement). Se realizó una búsqueda en Medline, el Cochrane Central Register of Controlled Trials desde 1966 hasta abril de 2016, los libros de resúmenes de la British Society of Gastroenterology (2000 a 2015), la American Gastroenterological Association (2000 a 2015), el American College of Gastroenterology (2004 a 2015) y la United European Gastroenterology Federation (2000 a 2015); asimismo, cuando fue necesario, se recurrió a los autores por datos no publicados. Se evaluaron los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararon la mesalazina (independientemente de las terapias asociadas y los regímenes de dosificación) con placebo u otras terapias (fibras, rifaximina o probióticos) en la SUDD.

Fueron excluidos los estudios de cohortes y las series y los informes de casos. El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con alivio de los síntomas y el criterio secundario fue la aparición de diverticulitis en el seguimiento máximo.

Dos revisores extrajeron los datos mediante formularios independientes y un tercero confirmó su precisión. La información de cada estudio se recopiló según el diseño experimental, la definición de los criterios principal y secundario de valoración y la frecuencia de cada uno. Para trabajar con grupos homogéneos y facilitar el análisis de los datos se combinaron distintas dosis de mesalazina y rifaximina; sin embargo, según los investigadores, esto pudo llevar a diferencias en la eficacia y, por ende, convertirse en un factor de confusión. Con respecto al riesgo de sesgo, 2 investigadores evaluaron de manera independiente la calidad metodológica de los estudios incluidos según las normas de la Cochrane Collaboration e intervino un tercero ante la falta de acuerdo.

El análisis estadístico midió el efecto terapéutico mediante dos parámetros de importancia clínica: el porcentaje de reducción del riesgo absoluto (RRA), que abarca las diferencias en las tasas de eventos entre las poblaciones de estudio y de control, y el número necesario de pacientes a tratar (NNT), que se define como la inversa del RRA y representa el promedio de individuos que debe tratarse para evitar un desenlace adverso.

Resultados

Se recuperaron 68 registros y se identificaron otros 2 en los listados de referencias. Se eliminaron los resultados duplicados. De los 66 restantes se revisaron títulos y resúmenes y se eligieron 10 para su evaluación completa. Se descartaron 3 ensayos porque los pacientes no habían sido aleatorizados y un cuarto fue excluido por la ausencia de grupo control. Solo 6 estudios se ajustaron a los criterios de inclusión y fueron adecuados para el análisis. Con respecto al riesgo de sesgo, únicamente 2 ensayos resultaron de alta calidad, en tanto que en el resto fue insuficiente la aleatorización, la ocultación de la asignación, el enmascaramiento de los participantes y el personal con respecto a los criterios de valoración y el riesgo de notificaciones selectivas.

En todos los ensayos se observó que la mesalazina alivió los síntomas en mayor medida que el placebo u otras terapias. Sin embargo, únicamente al comparar la mesalazina con placebo y una dieta rica en fibras y rifaximina, en un seguimiento a largo plazo, tanto el RRA como el NNT resultaron estadísticamente significativos.

Cuatrocientos cuarenta de 526 (83.6%) pacientes presentaron alivio de los síntomas, a diferencia de aquellos que recibieron placebo (58 de 111; 52.3%) u otras terapias.

Durante el estudio de la incidencia, 4 ensayos aportaron datos sobre la aparición de diverticulitis; esta fue menor en los grupos tratados con mesalazina (4 de 382 pacientes; 1.1%) respecto del placebo (6 de 50; 12.0%) u otros tratamientos. No obstante, el RRA y el NNT resultaron estadísticamente significativos solo en comparación con el placebo.

Discusión y conclusiones

El dolor abdominal y la alteración de las deposiciones son algunos de los síntomas característicos de la SUDD, la forma más común de la enfermedad diverticular, por lo general semejantes a los del síndrome de colon irritable, aunque se diferencian de este por la localización (cuadrante inferior izquierdo) y la duración del dolor, que lo transforman en el síntoma patognomónico de la SUDD. Pese a su elevada incidencia, aún no se ha estandarizado el tratamiento de los síntomas y la prevención de la diverticulitis. Existen pruebas sólidas acerca del papel de las fibras en la dieta, especialmente aquellas insolubles de las frutas y los vegetales por sobre las de los cereales, en la disminución del riesgo de presentar divertículos, pero aún no se ha encontrado su relación con la SUDD y la diverticulitis.

La rifaximina, un antibiótico no absorbible, mejora la mayoría de los síntomas y evita las complicaciones de la enfermedad diverticular. Según una revisión sistemática a largo plazo y posterior metanálisis de los datos obtenidos, la rifaximina potencia los mismos beneficios aportados por las fibras en la dieta en la SUDD respecto de su administración como único suplemento.

Las pruebas existentes indican la presencia de procesos inflamatorios en la patogénesis de la enfermedad diverticular, desde el aumento del infiltrado inflamatorio hasta la expresión exacerbada de citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral, lo que coloca a dicha afección dentro de los procesos inflamatorios crónicos. La mesalazina parece desempeñar un papel preponderante en la terapéutica de este trastorno, pues no solo disminuye la duración del dolor abdominal, sino que también reduce los niveles de expresión de genes fundamentales de la inflamación y el dolor.

Este estudio sistemático demostró que la mesalazina es más eficaz respecto de otros tratamientos y de los controles efectuados con placebo en el alivio de los síntomas y la prevención de la diverticulitis en pacientes con SUDD.

Los autores mencionan algunas de las limitaciones del presente estudio: en primer lugar, la cantidad de ECA involucrada fue baja, dada la caducidad de la patente de la mesalazina y la baja probabilidad de que un ECA de envergadura pueda ser patrocinado para la SUDD, al menos para formulaciones convencionales. Pese a que se incluyeron ECA con poblaciones y criterios similares de valoración, el grupo control fue diferente e involucró tratamientos con alto contenido de fibras, placebo, probióticos y rifaximina. Lo mismo ocurrió cuando la mesalazina se comparó con bajas dosis de rifaximina; se observó un mejor control de la inflamación de bajo grado de la mucosa con el fármaco, diferencia cuantitativa que pudo deberse a la mayor duración de los ensayos con mesalazina.

En segundo lugar, la calidad de los ensayos incluidos en este estudio sistemático fue reducida, lo que pudo llevar a una sobrestimación del efecto de la mesalazina. Solo dos grupos contaron con tratamientos ciegos y un control de placebo. Se evaluó únicamente la eficacia de la mesalazina en pacientes con SUDD, pero no se consideró la prevención de la diverticulitis como criterio de valoración, pues estas afecciones responden de manera distinta al tratamiento. Puntualmente, la mesalazina es eficaz en la prevención primaria de la diverticulitis por SUDD, no así de su recurrencia, quizá porque ambos son trastornos diferentes: en la SUDD se produce la inflamación de la mucosa, mientras que en la diverticulitis aguda la inflamación aparece a nivel transmural, con la consecuente fibrosis. Esta última parece ser clave en la diferencia de la eficacia de la mesalazina en estos cuadros. Luego de un primer episodio de diverticulitis es usual la inflamación grave, pero un nivel bajo de fibrosis; así, en dicho estadio, la mesalazina parece eficaz en el control de la inflamación y, por ende, de los síntomas y la repetición del cuadro. En cambio, 2 episodios o más de diverticulitis aguda pueden llevar a fibrosis más grave y, así, impedir una buena absorción de la mesalazina a través de las paredes del colon y disminuir su eficacia.

En tercer lugar, en todos los ensayos del presente análisis, con excepción de uno, se utilizó una formulación de mesalazina dependiente del pH que en la actualidad sigue siendo eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Prácticamente se desconoce el impacto y la eficacia de las formulaciones más nuevas de mesalazina, como gránulos y tecnología basada en sistemas de matriz múltiple. Es probable que tanto el sitio de acción como la cantidad liberada de mesalazina influyan en la respuesta terapéutica en SUDD.

Por último, pese a que los participantes tuvieron características similares (divertículos de colon y síntomas asociados), el criterio de diagnóstico por imágenes (ya sea endoscópico o radiológico) no fue estrictamente estandarizado. Según los investigadores, estas limitaciones deberán contemplarse en los próximos estudios, para reunir pacientes con hallazgos endoscópicos homogéneos. Recientemente se creó y validó la Diverticular Inflammation and Complication Assessment, la primera clasificación endoscópica de la enfermedad diverticular colónica.

En conclusión, el presente ensayo demostró mayor eficacia de la mesalazina en el alivio de los síntomas y la prevención de la diverticulitis frente a placebo y otras terapias en la SUDD. No obstante, deben diseñarse estudios más apropiados y extensos a fin de obtener una mejor valoración del impacto a largo plazo de este tratamiento en la enfermedad diverticular.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología