La Microalbuminuria Eleva Considerablemente el Riesgo de Tromboembolismo Venoso

• TITULO: La Microalbuminuria Eleva Considerablemente el Riesgo de Tromboembolismo Venoso
• AUTOR: Mahmoodi B, Gansevoort R, van der Meer J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Microalbuminuria and Risk of Venous Thromboembolism
• CITA: JAMA 301(17):1790-1797, May 2009
• MICRO: La excreción urinaria de albúmina es un factor predictivo independiente de tromboembolismo venoso. Los niveles altos de albúmina en orina están particularmente asociados con la aparición de tromboembolismo venoso espontáneo. 

Introducción

La estasis sanguínea, los cambios en las paredes de los vasos y las modificaciones en la composición de la sangre (tríada de Virchow) son los principales factores que participan en la aparición del tromboembolismo venoso (TEV), una enfermedad con una incidencia anual estimada del 0.15%. Sin embargo, añaden los autores, en alrededor de la mitad de los pacientes con TEV no se identifica factor de predisposición alguno. Aunque en general el TEV y el tromboembolismo arterial (TEA) se consideraron enfermedades diferentes con distintos mecanismos fisiopatogénicos y factores de riesgo, en la actualidad se cuestiona cada vez más este concepto. De hecho se ha comprobado que los enfermos con TEV presentan mayor riesgo de TEA y de aterosclerosis. Asimismo, los factores clásicos de riesgo cardiovascular (hipertensión, hiperlipidemia, diabetes, obesidad y tabaquismo) también predisponen a la aparición de TEV. La información en conjunto sugiere, entonces, que ciertos factores inherentes a la pared del vaso podrían estar involucrados en el TEV.

Los factores convencionales de riesgo cardiovascular también se correlacionan fuertemente con la microalbuminuria ([MA] excreción urinaria de albúmina de 30 a 300 mg/dl), un factor conocido de riesgo de TEA. Se considera que la MA refleja la disfunción endotelial generalizada; el trastorno, a su vez, se acompaña de modificaciones en los niveles de diversos factores de la coagulación. Las alteraciones en los factores de la coagulación son más notorias en la patogenia del TEV en comparación con el TEA. En este estudio, los autores investigaron la posible asociación entre el TEV y la MA.

Métodos

El estudio se efectuó en el contexto del Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND), una investigación prospectiva diseñada para evaluar la evolución natural de la albuminuria y su relación con la enfermedad cardiovascular y renal en una amplia muestra de individuos de la población general. Durante 1997 y 1998 se reclutaron 85 421 sujetos residentes en Groningen, Países Bajos. Los participantes, de 28 a 75 años, recibieron por correo un cuestionario que permitió conocer las características demográficas, la morbilidad cardiovascular y la utilización de medicación, entre otros aspectos. El índice de respuesta fue del 47.8% (n = 40 856).

En el estudio PREVEND, añaden los expertos, se excluyeron los pacientes con diabetes dependiente de insulina porque en ellos existe una clara asociación con la enfermedad cardiovascular o renal y la MA. También se excluyeron las embarazadas porque pueden presentar MA transitoria.

La muestra analizada en el PREVEND abarcó 6 000 pacientes con una MA de 10 mg/l o más y una muestra control (seleccionada aleatoriamente) de sujetos con una excreción urinaria de albúmina por debajo de 10 mg/l (n = 2 592). Los participantes fueron controlados en 2 oportunidades. La muestra para el presente análisis estuvo integrada por 8 574 pacientes. En todos ellos se obtuvo información bioquímica -creatinina, colesterol total, glucemia, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos, proteína C reactiva (PCR), activador tisular del plasminógeno e inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno-. Además, los participantes realizaron 2 recolecciones de orina de 24 horas para la determinación de la albúmina mediante nefelometría.

Se tuvo en cuenta la presencia de hipertensión arterial (presión arterial sistólica y diastólica igual o superior a los 140 y 90 mm Hg, respectivamente) o la utilización de fármacos antihipertensivos. La diabetes se definió en presencia de una glucemia en ayunas de 126 mg/dl o más, de una glucemia en cualquier momento de 200 mg/dl o más o en los enfermos tratados con fármacos hipoglucemiantes. La hipercolesterolemia se estableció en presencia de niveles de colesterol total de 250 mg/dl o más (en los enfermos con infarto agudo de miocardio se consideraron valores umbrales de 193 mg/dl) o en los pacientes tratados con hipolipemiantes. El síndrome metabólico se definió según los criterios del Adult Treatment Panel III del National Cholesterol Education Program. Se tuvo en cuenta el índice de masa corporal (IMC) y el índice estimado de filtración glomerular (IFG, según la Modification of Diet in Renal Disease que contempla la edad, el sexo, la raza y la concentración sérica de creatinina). La excreción urinaria de albúmina pudo ser normal: menos de 15 mg; normal-alta: 15 a 29 mg; MA: 30 a 300 mg y macroalbuminuria, cuando la excreción fue superior a los 300 mg, siempre en la orina de 24 horas.

Los pacientes que presentaron TEV entre enero de 1997 y junio del mismo año se identificaron por medio de la base de datos de la clínica de anticoagulación, un centro que evalúa la terapia anticoagulante en todos los enfermos que residen en la ciudad de Groningen y en una región geográfica cercana, bien definida. Los fallecimientos se identificaron en el registro nacional de defunciones. Se revisaron las historias clínicas de todos los enfermos; sólo se consideraron los episodios de TEV con confirmación ecográfica o los casos de tromboembolismo pulmonar (diagnosticado con estudio de ventilación y perfusión, tomografía computarizada o autopsia). El TEV se consideró secundario cuando el paciente presentó un antecedente traumático o fue sometido a una intervención en los 3 meses previos; en los sujetos con inmovilización durante más de 7 días, en las mujeres tratadas con anticonceptivos orales o en las embarazadas, en los pacientes con trastornos neoplásicos, en los individuos que habían viajado durante más de 4 horas, en los enfermos con infección activa, en los pacientes con parálisis o paresia de la extremidad inferior y en los sujetos con insuficiencia cardíaca. En ausencia de estos factores, el TEV se consideró no provocado o espontáneo.

El período de observación para cada paciente se extendió desde la primera determinación de albúmina en orina hasta el primer episodio de TEV o de otro evento (abandono del estudio, mudanza, muerte o finalización de la investigación). Se aplicó el método estadístico de Mantel-Haenszel; para evaluar los efectos de las características basales sobre la supervivencia sin TEV se utilizaron modelos proporcionales de Cox. En el análisis multivariado se consideraron los factores conocidos de riesgo de TEV (edad, neoplasias, IMC y utilización de anticonceptivos orales) y los factores de riesgo cardiovascular con una p < 0.15 en el modelo univariado. Las variables categóricas se compararon con la prueba de χ².

Resultados

El 54.4% de los pacientes que respondieron al cuestionario inicial fueron de sexo femenino; el 51.9% tenía edad avanzada; los dos porcentajes fueron más altos que los correspondientes en los sujetos que no respondieron (45.4% y 46.4 años, respectivamente). La muestra seleccionada en forma aleatoria de sujetos con una concentración urinaria de albúmina de menos de 10 mg/l fue representativa de los 30 890 sujetos que respondieron y que tuvieron una albuminuria inferior a los 10 mg/l.

El 70%, el 15%, el 13% y el 1.6% de la cohorte total (n = 8 574) presentaron una albuminuria de menos de 15, de 15 a 29, de 30 a 300 o por encima de 300 mg en 24 horas, respectivamente. El sexo masculino, la hipertensión, la hiperlipidemia, el tabaquismo, la diabetes, el síndrome metabólico, el antecedente de infarto de miocardio, de accidente cerebrovascular o de neoplasias y el consumo de anticonceptivos orales fueron más prevalentes entre los individuos con mayores niveles de albúmina en orina. Igualmente, la edad, el IMC, el colesterol total, el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), los triglicéridos, la PCR, el activador tisular del plasminógeno y el inhibidor 1 del activador tisular del plasminógeno se asociaron positivamente con la excreción urinaria de albúmina. En cambio, la concentración del HDLc se correlacionó inversamente con la eliminación de albúmina en la orina (p < 0.001).

Un total de 129 enfermos presentaron al menos un episodio de TEV durante la observación promedio de 8.6 años; la incidencia anual ajustada fue de 0.14% (0.12% en los enfermos con una excreción urinaria de albúmina de menos de 15 mg en 24 horas hasta 0.56% en los participantes con una albuminuria de más de 300 mg en 24 horas). La incidencia anual fue de 0.40% entre los sujetos con MA y del 0.12% en las personas normoalbuminúricas (excreción por debajo de 30 mg en 24 horas).

La trombosis venosa profunda fue la forma más común de TEV (n = 73; 57%); le siguieron en frecuencia el tromboembolismo pulmonar (n = 44; 34%) y la combinación de los dos trastornos (n = 12; 9%). Los tipos de TEV (trombosis venosa profunda en comparación con tromboembolismo pulmonar) no fueron diferentes según los subgrupos de MA. El 7% de los enfermos con tromboembolismo pulmonar falleció (4 de 56). El 19% de los enfermos con TEV durante el seguimiento tenía antecedente de TEV; el índice fue similar en los diferentes subgrupos según la excreción urinaria de albúmina.

En el modelo de variables múltiples, después de considerar el sexo y la edad, la albuminuria, el IMC, la utilización de anticonceptivos orales antes de la menstruación y los niveles del inhibidor 1 del factor tisular activador del plasminógeno fueron los factores significativamente asociados con el TEV. En este modelo, la excreción urinaria de albúmina de 15 a 29, de 30 a 300 y de más de 300 mg en 24 horas se asoció con un hazard ratio (HR) de 1.40, 2.20 y 2.82, respectivamente, en comparación con los individuos con una albúmina en orina de menos de 15 mg en 24 horas (p global = 0.001). En el análisis multivariado, la MA confirió un HR de 2.0 y de 1.93 cuando se excluyeron del modelo los pacientes con antecedente de TEV.

Durante los 8 años de seguimiento, el 3% de los enfermos con MA y el 1% de los pacientes normoalbuminúricos presentaron TEV. En el análisis limitado a los enfermos con TEV espontáneo, la albuminuria de 15 a 29, de 30 a 300 y de más de 300 mg en 24 horas confirió un HR de 1.07, de 3.03 y de 4.97, respectivamente, después del ajuste según la edad, la presencia de neoplasias, el IMC y la utilización de anticonceptivos orales. Para el TEV secundario, los HR fueron de 1.74, de 1.50 y de 0.98, respectivamente (p global = 0.31). Cuando se consideró la concentración urinaria de albúmina en una gota de orina, el HR para la MA (niveles de 20 a 200 mg/l) fue el mismo: 1.95 en comparación con la normoalbuminuria (concentración de albúmina urinaria de menos de 20 mg/l). Se constató una relación gradual entre la excreción urinaria de albúmina y el TEV en el espectro normal (por debajo de 30 mg en 24 horas); los HR ajustados para la albúmina en orina de 10 a 19 y de 20 a 29 mg en 24 horas fueron de 1.31 y de 1.86.

Comentario

En este estudio se observó una clara asociación entre la MA y la incidencia de TEV, incluso en el espectro normal de eliminación de albúmina. Los factores clásicos de riesgo cardiovascular también se asociaron con el TEV en el análisis univariado. Sin embargo, después del ajuste por edad y sexo, sólo la albuminuria, el IMC, el uso premenopáusico de anticonceptivos orales y los niveles del inhibidor 1 del activador del plasminógeno se relacionaron con el TEV. En el modelo multivariado, la excreción de albúmina en orina persistió como un factor predictivo independiente de TEV. Los niveles altos de albuminuria estuvieron particularmente asociados con el TEV espontáneo. En conclusión, la MA representa un factor independiente de riesgo de TEV; el riesgo relativo de TEV asociado con la MA es comparable al riesgo de infarto agudo de miocardio o de accidente cerebrovascular en los pacientes con MA, añaden finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Urología