La Mifepristona es una Opción Terapéutica Promisoria para los Pacientes con Síndrome de Cushing

• AUTOR:Johanssen S, Allolio B
• TITULO ORIGINAL:Mifepristone (RU 486) in Cushing’s Syndrome
• CITA: European Journal of Endocrinology 157(5):561-569, Nov 2007

 

Introducción

El antagonista de los receptores de los glucocorticoides (GC) mifepristona o RU 486 fue descubierto a principios de la década del 80. Por ese entonces, se constató que la combinación del RU 486 con una prostaglandina se asociaba con aborto completo en casi el 100% de los casos; de allí que se lo conozca históricamente como «la píldora anticonceptiva». A pesar de su uso restringido en la mayoría de los países por su capacidad abortiva, este fármaco tiene múltiples aplicaciones. La mayoría de las drogas que se utilizan en los pacientes con síndrome de Cushing (SC) se asocian con numerosos efectos adversos; por este motivo, la posibilidad de disponer de un antagonista de los receptores para GC como la mifepristona es de gran interés. En esta revisión, los autores resumieron las principales indicaciones del RU 486 a partir de la literatura médica publicada hasta 2007.

Farmacocinética

La mifepristona deriva de la noretindrona. La droga se absorbe rápidamente después de su ingesta y la concentración plasmática máxima se logra entre los 60 y los 120 minutos. Luego de la administración de una dosis de 50 mg a 100 mg, los niveles plasmáticos se incrementan en forma progresiva; sin embargo, las dosis más altas no se acompañan de mayores incrementos en los niveles séricos. La mifepristona se une ampliamente a las proteínas y la droga libre se metaboliza de manera rápida en el hígado o pasa a los tejidos. La vida media plasmática es de 24 a 48 horas.

Mecanismo de acción

Se une al receptor de los GC de los seres humanos con una afinidad 3 a 4 veces mayor que la de la dexametasona y 18 veces superior a la del cortisol. Los efectos antagónicos dependen de la dosis: se observan con dosis de 4 mg/kg o más altas. En cambio, el efecto antiprogestacional aparece con cantidades muy inferiores. La mifepristona bloquea de manera competitiva a los receptores de los GC, de manera tal que el efecto puede ser revertido con estos últimos.

En ausencia de corticoides exógenos o endógenos, la mifepristona también ejerce algo de actividad agonista y una supresión moderada de la ACTH. Aun así, en modelos animales la droga no es útil para evitar la insuficiencia adrenal aguda fatal.

Afecta la acción central y periférica del cortisol. En los animales y en los seres humanos con un eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA) intacto, la RU 486 antagoniza el efecto negativo del cortisol al bloquear los receptores centrales de los GC. La droga se asocia con una elevación de la ACTH y del cortisol, fundamentalmente por la mañana. En voluntarios sanos, la mifepristona antagoniza los efectos agudos del cortisol en el metabolismo de las proteínas y de la glucosa. Además, inhibe la vasoconstricción periférica inducida por el cortisol y eleva en forma moderada la cantidad de eosinófilos circulantes. Sin embargo, un estudio realizado en 10 hombres sanos reveló que en los sujetos con un eje HHA intacto, el efecto central del fármaco evita la deficiencia periférica de GC.

RU 486 en el SC

Hasta la fecha, 18 pacientes con SC fueron tratados con mifepristona. El primer sujeto, de 25 años, presentaba SC asociado con un tumor carcinoide intratorácico. En 1985 fue tratado con 5 mg/kg de mifepristona por día con aumentos graduales hasta un máximo de 20 mg/kg. Las manifestaciones clínicas asociadas con el exceso de cortisol en la sangre (obesidad, hipertensión, alcalosis hipopotasémica, hiperglucemia y depresión) mejoraron sustancialmente durante el tratamiento.

En los años siguientes, otros 10 pacientes con SC recibieron mifepristona. En 6 de ellos, la respuesta clínica fue muy buena, mientras que en los 4 restantes, la terapia debió interrumpirse por efectos adversos graves -náuseas, hipotensión y neumonía-. Los pacientes recibieron tratamiento durante 6 semanas a 12 meses en dosis de 5 a 22 mg/kg por día. La ginecomastia, la impotencia y la tiroiditis de Hashimoto fueron otros efectos adversos.

Otros 2 pacientes con carcinoma adrenal fueron tratados con RU 486; el tratamiento revirtió rápidamente la psicosis aguda inducida por los corticoides.

Los autores señalan que en la enfermedad de Cushing el eje HHA funciona a «un nivel más alto»; el tratamiento con RU 486 se asocia con mayor activación de este eje y de allí su valor limitado.

Efectos adversos asociados con el tratamiento breve

La administración de una única dosis de 600 mg de mifepristona seguida de un análogo de prostaglandina con la finalidad de interrumpir la gestación habitualmente es bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos y cefaleas, esencialmente atribuibles a la prostaglandina del preparado. También se registraron algunos efectos adversos cardiovasculares graves que obedecerían a la prostaglandina. Cuando el aborto no se logra deben considerarse los efectos teratogénicos de esta combinación farmacológica. No obstante, los estudios en animales demostraron que -a diferencia de las prostaglandinas- la mifepristona no se asocia con teratogenicidad. El uso de la mifepristona para interrumpir la gestación no se acompaña de un antagonismo importante de los GC.

Efectos adversos de los tratamientos a largo plazo

Sólo se dispone de información acerca de algunos pacientes con SC tratados durante largos períodos. Los trabajos más prolongados incluyeron pacientes con meningiomas irresecables, endometriosis, miomas y cáncer de mama. En estos casos, la mifepristona se indica por su actividad antiprogestínica y no para bloquear los receptores de los GC, de manera tal que se utilizan dosis muy inferiores: 5 mg a 100 mg por día en pacientes con miomas y con endometriosis, y 200 mg a 400 mg por día en aquellos con meningiomas o con cánceres de mama. Estas dosis se asocian con una acción antiprogestínica plena sin efecto contra los GC.

Una investigación que abarcó 28 pacientes con meningiomas irresecables tratados con 200 mg diarios de mifepristona durante 13 años mostró que la fatiga fue el efecto adverso más frecuente. Sólo se observó insuficiencia adrenal grave en un sujeto. En algunos casos fue necesaria la administración concomitante de prednisona para revertir los efectos adversos.

En los estudios de pacientes con miomas y endometriosis se utilizan dosis mucho más bajas, de 5 mg a 100 mg. En estas series no se constató ningún caso de insuficiencia adrenal aguda. En resumen, señalan los autores, la insuficiencia adrenal clínicamente relevante puede ser un efecto adverso en los tratamientos prolongados con mifepristona, aunque es una complicación muy rara en los pacientes que tienen un eje HHA intacto.

Entre los 18 primeros pacientes con SC tratados con mifepristona se produjeron 5 episodios de insuficiencia adrenal, una incidencia mayor que la observada entre aquellos que recibieron el fármaco por enfermedades dependientes de la progesterona (meningiomas o miomas, entre otras).

Hiperplasia endometrial

En varios estudios, el tratamiento con 5 mg a 50 mg de mifepristona se asoció con una reducción notoria del tamaño del mioma, con alivio del dolor y del sangrado. En una paciente con SC, el tratamiento con RU 486 durante 8 meses se asoció con hiperplasia endometrial grave, mientras que la incidencia de la complicación en las pacientes con meningiomas fue cercana al 10%. En un trabajo en mujeres con miomas, la frecuencia de hiperplasia endometrial después de 6 meses de tratamiento con 10 mg diarios de mifepristona fue del 25%. Todavía no se conocen con precisión los mecanismos involucrados en esta complicación, pero se ha observado que histológicamente la hiperplasia endometrial no es igual a las formas clásicas. Si bien no se ha referido ningún caso de carcinoma de endometrio, todas las mujeres tratadas con este fármaco deben ser controladas regularmente con ultrasonografía vaginal.

Efectos sobre los parámetros bioquímicos

La administración prolongada de mifepristona puede asociarse con reducción de los niveles de potasio en la sangre y con aumento de la creatinina y de las enzimas hepáticas. También se observaron incrementos de la TSH y algunos casos aislados de tiroiditis de Hashimoto.

Otros efectos adversos

La anorexia, la pérdida de peso, los mareos, la amenorrea, los sofocos y el afinamiento del cabello son otros efectos adversos asociados con el uso del RU 486. Algunos hombres refirieron ginecomastia y disminución de la libido y, muy ocasionalmente, convulsiones. Los exantemas fueron un efecto particularmente frecuente en algunas series.

Evaluación de los pacientes durante el tratamiento

Las mujeres deben ser sometidas a estudio vaginal una vez por año y en los pacientes de ambos sexos se debe controlar la función de la glándula tiroides. Se debe estar muy atento a las manifestaciones clínicas que sugieran insuficiencia adrenal.

Conclusiones

El tratamiento crónico con mifepristona de ciertas patologías dependientes de la progesterona habitualmente es bien tolerado; en algunos casos, es necesaria la administración simultánea de esteroides. En los pacientes con SC, el perfil de tolerancia es menos favorable ya que se utilizan dosis más altas; por lo general, de 400 mg por día. En los pacientes con SC, el beneficio asociado con la mifepristona es muy significativo y, por lo tanto, esta forma de terapia es una alternativa muy promisoria para los sujetos con SC asociado con la producción ectópica de ACTH o con un carcinoma de la glándula. La mifepristona, además, es una opción particularmente útil para pacientes en los que se requiere un efecto anti-GC rápido; por ejemplo, en la psicosis aguda inducida por corticoides, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología