La Mirtazapina Tiene Efectos Proquinéticos Sobre el Tránsito Gastrointestinal

• TITULO : La Mirtazapina Tiene Efectos Proquinéticos Sobre el Tránsito Gastrointestinal
• AUTOR : Yin J, Song J, Chen D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Prokinetic Effects of Mirtazapine on Gastrointestinal Transit
• CITA : American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 306(9):796-801, May 2014
• MICRO : La mirtazapina ha demostrado acelerar el vaciamiento gástrico y el tránsito colónico en perros sanos. Los efectos proquinéticos de esta droga podrían volverla útil para el tratamiento de pacientes con alteraciones funcionales de la motilidad gastrointestinal.

Introducción 

El retraso en el vaciamiento gástrico suele hallarse en distintos trastornos de la motilidad gastrointestinal (GI), tales como enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional y gastroparesis, y está asociado con síntomas como náuseas, vómitos, sensación de saciedad, distensión abdominal y saciedad temprana. Los proquinéticos constituyen la primera línea de tratamiento para el retraso en el vaciamiento gástrico; no obstante, cuando se administran proquinéticos, la correlación entre la aceleración del vaciamiento gástrico y el alivio de los síntomas suele ser escasa.

Los síntomas GI altos también suelen estar presentes en personas con trastornos de la motilidad GI baja, tal como sucede en el síndrome de colon irritable (SCI). Los antidepresivos se prescriben con frecuencia en pacientes con SCI o dispepsia funcional. Su eficacia en estos trastornos podría atribuirse a la reducción de la sensibilidad visceral y al alivio de la depresión. Específicamente, la mirtazapina tiene acción sobre los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Recientemente, se ha informado que esta droga ha logrado reducir la hipersensibilidad visceral y ha acelerado el vaciamiento gástrico en ratas con sensibilidad colónica neonatal. Además, se ha reportado un caso clínico en el que la mirtazapina fue efectiva para tratar una gastroparesis diabética grave refractaria al tratamiento convencional. Por lo tanto, los autores del presente trabajo estiman que la mirtazapina podría tener un efecto proquinético sobre la motilidad GI.

El objetivo del presente trabajo fue investigar el efecto de la mirtazapina sobre la motilidad GI en un modelo canino bajo condiciones normales y bajo distensión rectal.

Materiales y Métodos

A los fines del estudio, se utilizaron 12 perros sanos de sexo femenino. Bajo anestesia general, en 6 de los canes se implantaron dos cánulas, una en el duodeno, para evaluar el vaciamiento gástrico de elementos sólidos y la motilidad del intestino delgado, y la otra en el colon ascendente, para evaluar la motilidad colónica. En los 6 canes restantes se implantó una sola cánula en la pared anterior del estómago, a fin de investigar el tono y la acomodación gástrica.

Dos semanas después de la cirugía, con los animales totalmente recuperados de ésta, se dio inicio a los protocolos de experimentación. El primer experimento consistió en evaluar el vaciamiento gástrico completo de elementos sólidos, y fue realizado en los 6 animales que tenían colocada la cánula duodenal y en una sola sesión. El segundo experimento tuvo por objetivo analizar los efectos de la mirtazapina sobre el vaciamiento gástrico de elementos sólidos, y fue realizado en los mismos animales utilizados en el primer experimento, en 4 sesiones llevadas a cabo en distintos días y en orden aleatorio: sesión control, sesión con administración de mirtazapina (45 mg), sesión bajo distensión rectal y sesión bajo distensión rectal y administración de mirtazapina (45 mg). En el tercer experimento se investigaron los efectos de la mirtazapina sobre el tono y la acomodación gástrica; para ello, se realizaron 4 sesiones en orden aleatorio (las cuales coinciden con las descriptas para el segundo experimento) en los 6 animales que tenían colocada la cánula gástrica. El cuarto experimento se realizó con el fin de evaluar los efectos de la mirtazapina sobre las contracciones y el tránsito del intestino delgado, y fue realizado en los mismos 6 canes del primer experimento en 2 sesiones de días separados y orden aleatorio: una sesión control y otra sesión con administración de mirtazapina (45 mg). Por último, el quinto experimento tuvo por objetivo evaluar el efecto de la mirtazapina sobre el tránsito colónico, y fue realizado en 2 sesiones en días separados: una sesión control y una sesión con administración de mirtazapina (45 mg).

Resultados

De acuerdo con los resultados del estudio, bajo condiciones normales y en ausencia de distensión rectal, la mirtazapina causó un vaciamiento gástrico acelerado durante las 3 horas que duró el experimento. Comparado con la sesión control, la administración de mirtazapina aceleró el vaciamiento gástrico un 48.1% a los 90 minutos (P < 0.01), un 38.2% a los 120 minutos (P = 0.02) y un 17.7% a los 180 minutos (P = 0.03).

Por su parte, la distensión rectal durante 60 a 90 minutos retrasó notablemente el vaciamiento gástrico, el cual se redujo un 46.2% a los 90 minutos (p < 0.01), un 45.2% a los 120 minutos (p < 0.001) y un 36.3% a los 180 minutos (p = 0.01). Bajo distensión rectal, la droga normalizó el retraso en el vaciamiento gástrico inducido por esta maniobra durante 90 a 180 minutos. De hecho, los porcentajes de vaciamiento gástrico de la sesión en la que se combinó distensión rectal y mirtazapina fueron similares a los de la sesión control sin distensión rectal. Además, la mirtazapina aumentó las contracciones antrales que se producen con la alimentación: el índice contráctil se incrementó de 8.0 ± 0.7 mm Hg en la sesión control hasta 12.9 ± 3.0 mm Hg en la sesión en que se administró la sustancia (p = 0.03).

Por otra parte, la mirtazapina no tuvo efecto sobre el tono y la acomodación gástrica en condiciones fisiológicas (sin distensión rectal). La presencia de distensión rectal redujo significativamente el tono y la acomodación gástrica, un efecto que la administración del agente en estudio logró bloquear parcialmente.

La mirtazapina tampoco tuvo efecto significativo sobre el tránsito o las contracciones del intestino delgado.

En cambio, la droga logró acelerar el tránsito colónico a las 2 y a las 4 horas después de la inserción de los marcadores radiactivos que habían sido colocados en la cánula del colon ascendente para medir el tránsito colónico.

Discusión

En el presente estudio, la administración de mirtazapina aceleró el vaciamiento gástrico de elementos sólidos en canes, tanto en presencia como en ausencia de distensión rectal. La sustancia también aceleró el tránsito colónico, pero no tuvo efecto sobre el tránsito o las contracciones del intestino delgado.

Las opciones terapéuticas para los trastornos funcionales de la motilidad GI son bastante limitadas. Los procinéticos estimulan la peristalsis y mejoran la función de la bomba gástrica; no obstante, en general, esto no se traduce en un alivio significativo de los síntomas. Los antidepresivos se prescriben con frecuencia en personas con este tipo de trastornos, lo cual es razonable si se tiene en cuenta que esta clase de drogas tratan la depresión y reducen el dolor crónico. Sin embargo, hasta el momento no se cuenta con suficiente información acerca de los efectos de los antidepresivos sobre los trastornos funcionales del aparato digestivo.

La mirtazapina pertenece a una nueva clase de antidepresivos que actúa tanto a nivel noradrenérgico como serotoninérgico. Al ser utilizada para el tratamiento de la depresión se observó que el fármaco resultó ser beneficioso para mejorar el tránsito colónico en pacientes con SCI. Asimismo, en pacientes con gastroparesis grave refractaria al tratamiento convencional se observó una importante mejoría de la sintomatología en pocos días con una sola dosis diaria de mirtazapina.

En el presente estudio llevado a cabo en canes se halló que la droga mejoró el vaciamiento gástrico, la acomodación gástrica y el tránsito colónico, hallazgos que contrastan con lo informado en un estudio previo llevado a cabo en voluntarios sanos en el que no se observaron efectos sobre el vaciamiento gástrico. Esta discrepancia podría ser atribuida a diferencias entre especies (perros y seres humanos), dosificación (45 mg y 30 mg) o duración del estudio (agudo y crónico).

Se sabe que la distensión rectal induce síntomas GI altos dado que inhibe el tono y la acomodación gástrica y retrasa el vaciamiento gástrico, por lo que puede utilizarse como modelo de constipación. En el presente trabajo, además de evaluar el efecto de la mirtazapina sobre el vaciamiento gástrico de elementos sólidos, se utilizó la distensión rectal a fin de imitar la estasis fecal o gaseosa en la región colorrectal. Los resultados indicaron que la distensión rectal por 60 a 90 minutos retrasó significativamente el vaciamiento gástrico entre los 90 y los 180 minutos; la administración de mirtazapina logró revertir el retraso en el vaciamiento gástrico inducido por distensión rectal. Además, la sustancia revirtió la disminución del tono y de la acomodación gástrica inducidos por dicha maniobra. Estos hallazgos, sumados a la aceleración del tránsito colónico generado por la droga, sugieren que la mirtazapina tendría potencial terapéutico para el tratamiento de pacientes con síntomas atribuibles a trastornos de la motilidad GI, tanto alta como baja.

El efecto de la mirtazapina sobre el tránsito colónico no había sido estudiado previamente. En el presente trabajo, la mirtazapina aceleró el tránsito colónico en perros normales. Los efectos combinados del agente sobre la hipersensibilidad visceral y el tránsito colónico podrían jugar un papel en el tratamiento de los síntomas del SCI, especialmente en el que tiene a la constipación como elemento dominante.

A continuación, los autores exponen las posibles razones por las cuales la mirtazapina es capaz de estimular la motilidad GI: en primer lugar, la droga tiene especial afinidad por los receptores adrenérgicos presinápticos alfa 2; el bloqueo de estos receptores tendría relación directa con el incremento de la motilidad GI. En segundo lugar, el estímulo de la transmisión serotoninérgica debido al bloqueo de los receptores alfa 2 por la mirtazapina incrementa la liberación de 5-HT. La mirtazapina tiene elevada afinidad por los subtipos de receptores serotoninérgicos 5-HT2A y 5-HT2C; este último subtipo parece regular la actividad motora GI, ya que estimula las contracciones fásicas y la actividad en fase III en el yeyuno canino. De hecho, los antidepresivos con alta afinidad por el receptor 5-HT2C han sido asociados con incremento de apetito y aumento de peso. Por último, la facilitación de la transmisión noradrenérgica debido al bloqueo de los receptores alfa 2 por la mirtazapina podría a su vez estimular la transmisión serotoninérgica debido al estímulo de los receptores 5-HT1A. Recientemente, se ha demostrado que un agonista del receptor 5-HT1A incrementa la motilidad esofágica y el complejo motor migrante del colon. En definitiva, los autores postulan que los efectos proquinéticos de la mirtazapina podrían atribuirse al incremento de la liberación de 5-HT (principalmente, mediante la acción de los receptores 5-HT2C y 5-HT1A) y al bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 2.

En el modelo canino investigado, si bien la mirtazapina tuvo efectos procinéticos sobre el vaciamiento gástrico y el tránsito colónico, no tuvo influencia significativa sobre la motilidad del intestino delgado. No queda claro el mecanismo por el cual se produjo este hecho, pero los autores postulan que podría deberse a diferencias en la unión de los receptores alfa 2 a las neuronas adrenérgicas y serotoninérgicas del intestino delgado. No obstante, aún se requieren más estudios para esclarecer este hallazgo.

Conclusión

La mirtazapina ha demostrado mejorar el vaciamiento gástrico en perros sanos, además de normalizar el retraso en el vaciamiento gástrico inducido por distensión rectal y acelerar el tránsito colónico. Estos hallazgos avalan la necesidad de realizar ensayos clínicos a fin de evaluar los efectos de la mirtazapina sobre la motilidad GI en pacientes con trastornos funcionales del aparato digestivo.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Psiquiatría