La Nanotecnología Hará Aportes Clave para Controlar la Tuberculosis

• AUTOR : Vedha Hari BN, Chitra KP, Samyuktha Rani B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Novel Technologies: A Weapon Against Tuberculosis
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 42(6):338-344, Dic 2010
• MICRO : La nanotecnología y la encapsulación de fármacos para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar permitirán dirigir la terapia o reducir el esquema de dosificación, con el objeto de mejorar la adhesión y el resultado terapéutico.

Introducción

La tuberculosis (TBC) es una infección del sistema respiratorio y uno de los retos principales de la salud pública dada la diseminación de la TBC multirresistente (TBCMR) y la aparición de TBC extremadamente resistente. Aproximadamente el 30% de la población mundial está infectada, y en los países en desarrollo es de carácter endémico, con alta mortalidad. La duración, la cantidad de comprimidos diarios requerida y la escasa adhesión son las causas principales del fracaso terapéutico y contribuyen a la aparición de cepas resistentes.

El objetivo de este trabajo consistió en evaluar el papel de las nuevas tecnologías para la administración de los agentes antituberculosos, a fin de superar la resistencia, acortar los tratamientos y reducir las interacciones farmacológicas.

Aspectos clínicos y regímenes terapéuticos

La TBC latente suele ser asintomática o producir síntomas inespecíficos. La reactivación puede incluir tos productiva con esputo mucopurulento, hemoptisis y toracodinia. La infección se inicia con el ingreso del bacilo aerosolizado en la vía aérea. Estos gérmenes son fagocitados por los macrófagos alveolares y luego presentados a los linfocitos. Los patógenos crecen en forma exponencial en las células huésped, las que son destruidas y ocasionan su diseminación local y linfática entre 3 y 8 semanas desde la infección. Luego de 3 meses pueden comprometer cualquier órgano bien irrigado o bien aparecer el compromiso pleural. El tratamiento farmacológico más eficaz consiste en una etapa inicial de 2 meses de duración con cuatro fármacos: isoniazida (INH), pirazinamida, rifampicina (RFP) y etambutol. La segunda etapa, de 4 meses de duración, se lleva a cabo con RFP e INH. Estos fármacos, junto con la estreptomicina, constituyen el grupo de primera línea de drogas de tratamiento antituberculoso.

La TBC latente consiste en la presencia de bacterias no activas en el cuerpo; esta etapa puede durar incluso décadas. La forma activa se caracteriza por la reproducción bacteriana y su diseminación en el cuerpo. La TBCMR se caracteriza porque las cepas infectantes son resistentes a por lo menos dos de las drogas de primera línea (INH y RFP), esto sería consecuencia de que los pacientes no completen el tratamiento, lo que posibilita que la bacteria mute y adquiera resistencia a los fármacos. En ocasiones, la transmisión es directa (de otras personas con TBCMR). La TBC extremadamente resistente es la forma más agresiva y se caracteriza porque la cepa es resistente a todas las drogas de primera línea (INH, RFP, alguna fluoroquinolona y al menos una de las drogas inyectables). Su mecanismo de transmisión es similar al de la TBCMR.

Las drogas de primera línea se pueden administrar por vía oral. Entre las de segunda línea se hallan los aminoglucósidos como la amikacina y la kanamicina; los fármacos antituberculosos glucopeptídicos como la capreomicina; las fluoroquinolonas, las tioamidas y la cicloserina. Las drogas de tercera línea son la rifabutina, la linezolida, la tioidazina, la vitamina D, la claritromicina y la tioacetazona. En la actualidad están en elaboración nuevos sistemas basados en transportadores para la administración de las drogas, lo que permite reducir la dosis y la duración del tratamiento. Los fármacos pueden liberarse lentamente y alcanzar concentraciones terapéuticas frente al bacilo de la TBC.

Nanotecnología aplicada al tratamiento de la TBC

Las nanosuspensiones son dispersiones coloidales de fármacos, estabilizadas con surfactantes. Esto mejora la solubilidad de fármacos poco solubles tanto en agua como en lípidos y permite obtener partículas de 400 nm a 3 mm. Estas partículas poseen un índice máximo de masa/volumen, importante en los sistemas que requieren alta carga de drogas. El solvente más apropiado para la solubilización de las drogas es el metanol dimetil sulfóxido. Con esta técnica se obtuvieron resultados promisorios para la preparación de riminofenazina y clofazimina liofilizadas.

Las nanoemulsiones son dispersiones termodinámicamente estables de aceite y agua, cuyas gotas miden entre 10 nm y 100 nm. Estos sistemas se pueden generar en forma espontánea y esterilizar mediante filtración. Las células fagocíticas poseen elevada capacidad de captación de nanoemulsiones y, además, pueden ser captadas por los receptores para lipoproteínas tras su administración por vía oral.

Los niosomas son vesículas similares a los liposomas producidos con la hidratación del colesterol y componentes como los fosfolípidos cargados y los surfactantes no iónicos. Estas partículas presentan las ventajas de captar una mayor cantidad de sustancias, mayor estabilidad, son accesibles y económicas y no requieren condiciones especiales para su manipulación o almacenamiento. Los niosomas pueden transportar drogas hidrofílicas en su centro y lipofílicas en las áreas hidrofóbicas. Este método se ha utilizado para mejorar la estabilidad de la RFP.

Las nanopartículas poliméricas (NPP) tienen elevada estabilidad, alta capacidad de carga de agentes hidrofílicos e hidrofóbicos, y es factible administrarlas por diferentes vías. Por estos motivos son el método favorito para la encapsulación de fármacos. Su tamaño varía entre 77 nm y 414 nm. Existen dos clases de NPP: las nanocápsulas contienen la droga disuelta en solventes acuosos u oleosos, rodeada por una membrana polimérica, y las nanoesferas están formadas por matrices de porosidad variable en las que la droga se distribuye en forma homogénea. Las NPP son eliminadas por opsonización y fagocitosis, mientras que para evitar su reconocimiento por el sistema inmunitario y para prolongar su circulación se modifica su superficie mediante el agregado de cadenas hidrofílicas. La administración de INH, estreptomicina y RFP en NPP permite alcanzar una concentración intracelular entre 4 y 25 veces superior a la concentración extracelular.

Las micelas poliméricas se elaboran mediante el ensamblaje de polímeros anfifílicos en el agua cuando su concentración se halla por encima de la concentración micelar crítica. Esto permite exponer los dominios hidrofílicos y formar un escudo que solubiliza los componentes anfifílicos y estabiliza la partícula. En su interior también pueden transportar fármacos poco solubles. Estas partículas son más estables que las micelas convencionales. En estudios in vitro se demostró que éstas liberan los fármacos en forma bifásica: en la etapa inicial entregan el 35% dentro de las 10 primeras horas y continúan con una fase de liberación sostenida más prolongada.

Los dendrímeros son macromoléculas con múltiples ramas y de estructura tridimensional y un peso molecular relativamente bajo. Son útiles para la encapsulación de drogas debido a que poseen un núcleo con múltiples ramas y la posibilidad de formar complejos y de conjugarse con otras moléculas en la superficie. Se realizaron estudios de compatibilidad celular en los que se observó que los dendrímeros con terminales amino pueden resultar tóxicos. La capacidad de carga de las drogas fue incrementada mediante la formación de complejos covalentes con polietilenglicol, lo cual también disminuyó su velocidad de liberación de drogas. Con este método se evaluó un sistema de liberación prolongada de RFP.

La ciclodextrina (CD) es un oligosacárido cíclico que contiene 6 a 12 unidades de D-glucopiranosa unidas mediante uniones alfa-(1-4). Estas sustancias tienen una estructura toroidal que combina grupos hidroxilo hidrofílicos en el exterior y una cavidad central hidrofóbica, que permite la inclusión parcial o completa de moléculas hidrofóbicas. La solubilidad de la droga en el medio acuoso aumenta linealmente con la concentración de CD, con una relación entre la CD y la RFP en el complejo de 1 a 1. Además, este proceso es dependiente del pH. La CD presenta las ventajas de permitir el control de la liberación de las drogas, como también el acceso de las drogas en forma específica al objetivo, seguridad y estabilidad. Los autores señalan que esta metodología fue eficaz para mejorar la liberación de la RFP.

Los liposomas (LS) son vesículas formadas por una bicapa fosfolipídica, la cual rodea un núcleo acuoso que encapsula las drogas hidrosolubles y cuyo dominio hidrofóbico permite captar agentes insolubles. Estos transportadores son reconocidos por las células fagocíticas y rápidamente eliminados de la circulación. Para evitar aumentar el tiempo de circulación se los suele conjugar con polietilenglicol. Se elaboraron LS que contienen pirazinamida y rifabutina. Se demostró que la administración de INH y RFP en liposomas dirigidos específicamente hacia el pulmón contra la infección tuberculosa con esta forma farmacéutica fue mucho más eficaz, aun en concentraciones subterapéuticas.

Liberación local de drogas antituberculosas

La mayor parte de las manifestaciones de la TBC son propias del sistema respiratorio y, por este motivo, la vía inhalatoria permitiría dirigir la terapia hacia los reservorios del bacilo con el objeto de disminuir los efectos adversos sistémicos. Para generar NPP se emplearon distintas técnicas industriales, como la aerosolización sobre diferentes sustratos, como gelatina y polibutilcianoacrilato. Las lesiones que contienen los gérmenes suelen estar poco irrigadas y tienen una cápsula fibrosa gruesa, lo que limita el acceso de los fármacos. Los autores proponen que el suplemento de la terapia convencional con drogas antituberculosas inhalatorias permitiría alcanzar la concentración terapéutica de los fármacos y penetrar de modo eficaz en las lesiones pulmonares para tratar las micobacterias residentes.

Las microesferas (ME) son partículas que permiten la encapsulación de fármacos en forma similar a los LS. El uso de polímeros de poliácido láctico coglicólico hace posible generar ME que pueden ser degradadas por hidrólisis no enzimática. Este método podría aumentar el tiempo de liberación de las drogas, desde días hasta meses, con ME pequeñas, e incluso durante años para las de mayor tamaño. Los excipientes de las ME son biocompatibles, se degradan a ácido láctico y ácido glicólico. Se demostró que este método es eficaz para la administración de RFP dirigida a los macrófagos del huésped. Los autores postulan que una combinación entre ME de diferentes tamaños podría dirigir la terapia a los macrófagos y hacia la circulación general.

Desafíos y aspectos futuros

El compromiso pulmonar es la forma más común de TBC y los macrófagos alveolares son el refugio del bacilo, por lo que los autores estiman que la posibilidad de administrar los fármacos antituberculosos por vía inhalatoria es una posibilidad interesante. El objetivo reside en la eliminación de la trasmisión del agente causal, lo cual suele ser difícil de alcanzar, dadas las dificultades diagnósticas, la resistencia y la falta de adhesión al tratamiento. La terapia antituberculosa disponible debería ser modificada para lograr drogas de liberación prolongada, y de esta forma disminuir la dosificación y mejorar la adhesión. Los LS y otros transportadores coloidales fueron poco eficaces para dirigir los fármacos debido a sus dificultades para alcanzar los tejidos blanco, penetrar barreras vasculares y evitar la captura por los fagocitos del sistema reticuloendotelial. Los expertos señalan que las ventajas de los nuevos sistemas de liberación de drogas son la clave para evitar la TBC.

Conclusiones

Los autores concluyen que las formas resistentes de la TBC son un desafío para el control de esta enfermedad, ya que se necesita una nueva generación de drogas antituberculosas. La investigación habitual está dirigida a evaluar nuevos medicamentos, combinaciones y sistemas de liberación prolongada. El objetivo es encontrar una forma más eficaz que reduzca el tiempo de tratamiento y la toxicidad asociada con las drogas; además, que permita tomar medidas de reserva en el caso de resistencia a los fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología