La Obesidad se Asocia con Infertilidad en Hombres y Mujeres

• AUTOR : Pasquali R
• TITULO ORIGINAL : Obesity, Fat Distribution and Infertility
• CITA : Maturitas 54(4):363-371, Jul 2006
• MICRO : La fertilidad se compromete en pacientes obesos de los 2 sexos. El efecto parece obedecer a trastornos en la secreción o el metabolismo de hormonas sexuales que se expresa como hiperandrogenismo en mujeres obesas y como hipoandrogenismo en hombres con obesidad.

 

No todos los tipos de obesidad se asocian con las mismas complicaciones; de hecho, desde que se reconoce la importancia de la acumulación de grasa en distintas partes del cuerpo se comprende mejor cómo se asocian ciertos factores metabólicos y de riesgo cardiovascular con fenotipos específicos de obesidad. Asimismo, en los últimos años se conoció mejor la influencia metabólica y hormonal en la fisiopatología de los diferentes tipos de obesidad. La obesidad se asocia con efectos múltiples sobre el sistema endocrinológico y, si bien en principio se consideró que los trastornos hormonales eran esencialmente secundarios a la obesidad, ahora se sabe que participan en la aparición de los diversos fenotipos de obesidad y de las complicaciones asociadas. Además, las alteraciones en las hormonas sexuales determinan trastornos de la fertilidad en hombres y mujeres. En esta revisión, el autor analizó los trastornos reproductivos en pacientes obesos de ambos sexos y los principales mecanismos responsables, con particular atención al desequilibrio de andrógenos.

Trastornos de la reproducción en mujeres obesas

Aspectos epidemiológicos y factores relacionados con la edad

Desde hace mucho tiempo se conoce la relación entre la obesidad y la infertilidad en mujeres. Es frecuente que estas pacientes presenten alteraciones del ciclo menstrual, anovulación crónica o intermitente y signos de exceso de andrógenos. Los estudios epidemiológicos avalan la asociación entre la infertilidad y el inicio precoz del exceso del peso corporal. Por ejemplo, la obesidad durante la adolescencia parece ejercer un papel decisivo en término de irregularidades menstruales y trastornos de la ovulación. Las adolescentes pueden presentar anovulación transitoria, asociada con niveles altos de hormona luteinizante (LH) y con hiperandrogenemia leve; aunque con posterioridad, en un porcentaje de estas pacientes se normaliza la concentración de andrógenos y la secreción pulsátil de gonadotrofinas, la mayoría presentaría hiperandrogenismo permanente y síndrome de ovarios poliquísticos (SOP).

Todavía no se pudo establecer con precisión si los factores que influyen durante la vida fetal también ejercen influencia en la programación del eje hipotalámico adrenal pero algunos estudios recientes sugirieron que la obesidad contribuiría a la aparición de hiperandrogenismo a través de ciertas variables presentes durante la vida gestacional, aún no definidas. Por ejemplo, en una paciente con SOP, la presencia de una madre obesa durante la gestación incrementaría el riesgo de hiperandrogenismo y de posteriores irregularidades menstruales en la hija. Por su parte, los estudios en animales sugieren que la exposición a andrógenos durante la vida fetal estimularía la acumulación de grasa, en especial en vísceras, un trastorno que se asocia fuertemente con la aparición posterior de SOP. Ciertos factores metabólicos simultáneos, entre ellos, el exceso y la resistencia a la insulina, podrían ser consecuencia de estas alteraciones. A pesar de que muchas mujeres obesas tienen hijos sin problemas, no existen dudas de que la obesidad afecta de manera adversa el índice de fertilidad, añade el autor. Aunque todavía no se conoce con precisión el efecto que tiene la obesidad que aparece en la edad adulta, hay fuertes indicios de que el aumento importante del peso en este momento de la vida altera el patrón ovulatorio y menstrual. Asimismo, la obesidad abdominal reduce la posibilidad de concepción en mujeres adultas sanas sin manifestaciones clínicas compatibles con SOP o con otros estados de hiperandrogenismo.

Obesidad y SOP

La mayoría de las mujeres obesas con infertilidad y clínica que sugiera exceso de andrógenos tiene SOP, cuya prevalencia se estima en un 5% a 7% en los países occidentales. Quizá el aumento en la frecuencia de SOP esté asociado con la mayor prevalencia de obesidad: de hecho, más del 50% de las pacientes con SOP presenta obesidad y la mayoría tiene obesidad abdominal, un trastorno que per se se asocia con estado de hiperandrogenismo, resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria.

Los trastornos funcionales del metabolismo de andrógenos no suelen presentarse clínicamente con hiperandrogenismo pero algunas mujeres obesas pueden ser infértiles a pesar de no presentar un estado hiperandrogénico -SOP-. Es posible que este estado lo determine la interacción de factores específicos genéticos y ambientales.

Las mujeres con SOP y obesidad, en comparación con aquellas con SOP y peso normal, tienen trastornos hormonales y metabólicos más importantes, más en presencia de un fenotipo abdominal de obesidad. Por lo tanto, es muy probable que la obesidad intervenga en la aparición del síndrome. En la fisiopatología de la relación entre la obesidad y el SOP, la insulina, las gonadotrofinas, el eje entre hormona de crecimiento y factor de crecimiento símil insulina (IGF [growth factor]-1) y algunas citoquinas específicas (en especial, leptina) tendrían un papel fundamental.

En las mujeres, señala el autor, la insulina actúa como una verdadera hormona gonadotrófica. En los ovarios, actúa de manera sinérgica con la LH y estimula la función de las células de la granulosa y de la teca interna. Además, la insulina parece aumentar la sensibilidad hipofisaria a la acción de la hormona liberadora de gonadotrofinas. Un gran porcentaje de pacientes con SOP presenta resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria y, en esta situación, puede estimularse la producción de andrógenos por el ovario, un fenómeno particularmente manifiesto en pacientes con obesidad. Sin embargo, añade el experto, también puede observarse en mujeres no obesas.

La secreción de gonadotrofinas también se compromete en pacientes con SOP y obesidad; en ocasiones, hay aumento de los niveles plasmáticos de LH. La ovulación espontánea se asocia con normalización hormonal pero las concentraciones de LH se relacionan de manera inversa con el peso corporal en mujeres con SOP. En cambio, en pacientes con SOP y peso normal en general se detectan niveles altos de LH. Así, las pacientes con obesidad y SOP tienen menor concentración de LH en sangre.

El eje entre hormona de crecimiento-IGF-1 también participa en la función ovárica alterada en pacientes con SOP al estimular la secreción de andrógenos. La biodisponibilidad de IGF-1 se reduce en mujeres con SOP y, dada la interacción entre la insulina y el IGF-1 en la estimulación de la secreción de esteroides por parte del ovario, es razonable pensar que la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia desempeñan un papel central en los eventos que finalmente desencadenan mayor producción de andrógenos en mujeres con obesidad y SOP.

La leptina es una de las hormonas orexígenas más importantes que actúa en el núcleo neuroendocrino central para controlar la ingesta de alimentos y el equilibrio energético; también regula la función gonadal y la reproducción. En la obesidad hay mayor producción de leptina y esta situación posiblemente refleja un estado de resistencia a la hormona en el sistema nervioso central. Existen indicios de que la leptina interviene en la regulación del eje hipotalámico-adrenal a nivel central y periférico; además, regularía la secreción de gonadotropina y de hormona liberadora de gonadotropina, dado que en el hipotálamo hay una elevada expresión de receptores de leptina. Sin embargo, hasta la fecha, los resultados en relación con la concentración de leptina en mujeres con SOP no fueron homogéneos.

Ovulación inducida por drogas, abortos espontáneos e índice de embarazo

Además del SOP, otras situaciones pueden comprometer la fertilidad en mujeres obesas. El exceso de peso corporal, en especial la adiposidad abdominal, puede asociarse con reducción de la ovulación y del índice de fertilidad después de la administración de citrato de clomifeno y de hormona folículo estimulante aun en dosis elevadas. Por lo tanto, la obesidad per se representa un estado de resistencia a los agentes que se emplean para estimular la ovulación.

El índice de abortos espontáneos también es más alto en mujeres con obesidad, independientemente de la presencia de SOP. No obstante, en éstas, el efecto es particularmente notorio. Se sugirió que la leptina podría modificar la receptividad del endometrio para el embrión en maduración. No existen dudas de que la obesidad ejerce efectos negativos sobre la gestación y el índice de nacimiento. La morbilidad materna y fetal se elevan en pacientes con obesidad y se ha detectado un mayor índice de mortalidad fetal y en los recién nacidos de madres con obesidad.

Reproducción asistida y obesidad

La obesidad también influye sobre la evolución de las gestaciones logradas con técnicas de reproducción asistida, posiblemente por una combinación de factores, entre ellos, menor índice de implante y de embarazo; mayor índice de abortos espontáneos e índice superior de complicaciones maternas y fetales durante la gestación. El ambiente hormonal y metabólico afecta la calidad de los oocitos y, por ende, la maduración embrionaria, el implante y la evolución del embarazo.

Factores mecánicos que comprometen la fertilidad en mujeres con obesidad

Diversos factores uterinos relacionados con la obesidad, como la hiperplasia del endometrio, los leiomiomas uterinos y el cáncer endometrial, afectan desfavorablemente la fertilidad. En parte, todos se relacionan con la producción excesiva de estrógenos en asociación con la obesidad.

Mecanismos responsables de la infertilidad en mujeres obesas: el papel de los andrógenos

El aumento del peso y del tejido adiposo se acompaña de varias alteraciones en el equilibrio de hormonas sexuales en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Incluyen fundamentalmente la secreción de estrógenos y andrógenos y la secreción y metabolismo de su transportador principal: globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) que fija testosterona (TT) y dihidrotestosterona (DHDT) con mayor afinidad y estrógenos con una afinidad más baja. Por ende, cuando se reduce la concentración de SHBG se compromete la liberación de andrógenos y de estrógenos a los tejidos. La obesidad se relaciona de manera inversa con la concentración de SHBG; por su parte, la distribución de las grasas influye sobre los niveles de SHBG en mujeres obesas. Por ejemplo, las mujeres con obesidad central tienen concentración más baja de SHBG en comparación con sus pares con obesidad periférica, tal vez por la mayor cantidad de insulina circulante en aquellas con obesidad abdominal. La reducción de SHBG en sangre se asocia con aumento del índice de depuración de TT, DHDT y androstenediol, una situación que se compensa con mayor producción. Sin embargo, la obesidad también compromete el metabolismo de los andrógenos no unidos a las SHBG, dado que la producción y el catabolismo de dehidroepiandrosterona y de androstenediona aumentan igualmente en pacientes obesos. Las mujeres premenopáusicas con obesidad central generan más TT que las que tienen obesidad periférica y la depuración de TT y de DHDT está sustancialmente elevada en la obesidad abdominal. Además, la mayoría de las hormonas sexuales se concentra preferentemente en el tejido adiposo y no en la sangre y, por lo tanto, el contenido total de hormonas esteroides en sujetos con obesidad es mucho mayor que el de individuos con peso normal. Además, las células adiposas producen andrógenos y convierten andrógenos en estrógenos. Debido a la mayor reducción de SHBG, el porcentaje de TT libre tiende a ser mayor en mujeres con obesidad central en comparación con aquellas con obesidad periférica. Existe una correlación inversa entre la relación entre la circunferencia de la cintura y la cadera (y otros marcadores de distribución de grasas) y la concentración de TT o de SHBG. También, en mujeres con un fenotipo de obesidad central parece existir un estado de hiperandrogenismo funcional relativo. En conjunto, la información apunta a que las alteraciones en el equilibrio de los estrógenos y de los andrógenos representan un factor esencial de infertilidad o de fertilidad reducida en mujeres obesas.

Los beneficios sobre la reproducción después del descenso del peso avalan indirectamente el efecto deletéreo de la obesidad sobre la fertilidad, en especial en el SOP

En mujeres obesas con menstruaciones normales, el descenso del peso no induce cambios importantes en la concentración de andrógenos pero puede acompañarse de una elevación de los niveles de SHBG. En pacientes con obesidad y SOP, la pérdida de peso ocasiona una disminución de la concentración de insulinemia y, después de la estimulación con glucosa, mejoría de los trastornos menstruales y por lo general recuperación de la ovulación y del índice de fertilidad. Con frecuencia estos cambios se asocian con un descenso sustancial de los niveles de TT y de androstenediona y, a veces, con aumento de la concentración de SHBG, con lo cual se reduce la fracción de andrógenos libres. La disminución de la hiperinsulinemia y la mejoría del estado de resistencia a la insulina serían importantes en estos cambios. Los beneficios que se observan en las mujeres con sobrepeso cuando bajan de peso avalan la participación de la obesidad en la infertilidad.

Trastornos de la reproducción en hombres obesos

Los estudios en conjunto sugieren que la obesidad también afecta la fertilidad masculina. Es frecuente que estos pacientes consulten por disfunción eréctil. Por ejemplo, el Massachussets Male Aging Study encontró una frecuencia de disfunción eréctil del 17% en hombres de 40 a 70 años que aumentaba a un 45% en aquellos con un índice de masa corporal de más de 30. Por el contrario, la pérdida de peso podría revertir el trastorno sexual.

Mecanismos responsables de infertilidad en hombres obesos: papel de los andrógenos

A diferencia de lo que sucede en mujeres, en hombres obesos la concentración plasmática de TT libre y total desciende en forma progresiva en relación con el aumento del índice de masa corporal. Además, este descenso se acompaña de una reducción en los niveles de SHBG. En cambio, la espermatogénesis no se compromete significativamente en la mayoría de los hombres obesos. La androstenediona y la DHDT por lo general se encuentran en concentración normal o sólo se reducen levemente. Asimismo, la concentración de LH y de hormona folículo estimulante es normal o sólo está ligeramente en descenso, al igual que la respuesta de gonadotrofinas a la estimulación con hormona liberadora de LH. La ausencia de signos clínicos de hipogonadismo obedecería a que la fracción de TT libre representa sólo el 2% de la TT total y a que la obesidad afecta predominantemente la concentración de hormona unida a SHBG por el descenso que se produce en la síntesis de estas proteínas.

Todavía no se definió con exactitud si los niveles de TT se asocian con la distribución de las grasas en hombres obesos; en cambio, se constató que la concentración de SHBG y de TT se correlaciona en forma negativa con los niveles de insulina aun después del ajuste según el índice de masa corporal y la circunferencia de la cintura y la cadera.

Conclusiones

La fertilidad se compromete en pacientes obesos de ambos sexos. El efecto parece obedecer a trastornos en la secreción o el metabolismo de hormonas sexuales que se expresan como hiperandrogenismo en mujeres obesas y como hipoandrogenismo en hombres con obesidad. Los trastornos hormonales también participan en la fisiopatología de los diferentes fenotipos de obesidad y en las enfermedades metabólicas y cardiovasculares asociadas.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología