La Parnaparina es Claramente Superior a la Heparina no Fraccionada

• AUTOR:McKeage K, Keating G
• TITULO ORIGINAL:Parnaparin: A Review of its Use in the Management of Venous Thromboembolism, Chronic Venous Disease and other Vascular Disorders
• CITA: Drugs 68(1):105-122, 2008

Introducción

Los anticoagulantes se han utilizado tanto en el tratamiento y la profilaxis de la trombosis arterial o de la trombosis venosa aguda como en los trastornos venosos crónicos. El tromboembolismo venoso, que incluye a la trombosis venosa profunda (TVP) y al tromboembolismo pulmonar (TEP), se asocia con la tríada de Virchow: daño vascular, estasis venosa y estados de hipercoagulabilidad. Los factores de riesgo para la TVP incluyen: edad avanzada, obesidad, neoplasias malignas, inmovilización prolongada y cirugías. En consecuencia, se recomienda la tromboprofilaxis en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto de tromboembolismo venoso. La trombosis arterial resulta en síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto agudo de miocardio [IAM] con elevación del segmento ST o sin ésta) o en la enfermedad arterial oclusiva periférica, de acuerdo con la arteria que se encuentre afectada.

Por décadas, la heparina no fraccionada (HNF) se utilizó tanto para el tratamiento de la trombosis arterial como para la profilaxis del tromboembolismo venoso posoperatorio. La HNF consiste en una mezcla heterogénea de polisacáridos cuyos pesos moleculares varían entre 3 kDa y 30 kDa y actúa a través de la activación de la antitrombina, la cual inhibe algunos de los factores de coagulación como el IIa y el Xa. En un intento de mejorar la eficacia y la tolerabilidad de la HNF, se elaboraron las heparinas de bajo peso molecular (HBPM). El peso molecular de éstas varía entre 4 kDa y 6 kDa y tienen una inhibición menor del factor IIa (por lo que inciden menos sobre el tiempo de tromboplastina parcial activado).

El objetivo de las autoras fue evaluar las propiedades farmacológicas y clínicas de la parnaparina con respecto al tratamiento del tromboembolismo venoso, la enfermedad venosa crónica, la enfermedad arterial oclusiva periférica y la enfermedad coronaria.

Propiedades farmacodinámicas

La parnaparina es una HBPM cuyo peso molecular es de aproximadamente 4.5 kDa. Su administración subcutánea resulta en una inhibición dependiente de la dosis del factor Xa, que persiste por varias horas, mientras que los efectos sobre el factor IIa y el tiempo de tromboplastina parcial activado son transitorios y escasos. Además, el fármaco mostró una mayor relación de actividad anti-Xa/anti-IIa que la HNF. También se comprobó que reduce la formación de fibrina, de manera dependiente de la dosis, en sujetos con diagnóstico presuntivo de IAM. Se observó que la concentración de fibrinopéptido-A fue significativamente menor luego de una dosis única de 12 800 UI anti-Xa (UIaXa) de parnaparina subcutánea, en comparación con 3 dosis de 5 000 UI de HNF.

Diversos estudios in vitro mostraron que la parnaparina inhibe la agregación plaquetaria y de polimorfonucleares en forma dependiente de la dosis y con mayor potencia que la HNF o que la enoxaparina. Por lo tanto, se reduce el potencial papel protrombótico de estas células inflamatorias. Además, ante la exposición a plaquetas activadas, la parnaparina retuvo mayor actividad anticoagulante que la HNF.

Propiedades farmacocinéticas

La parnaparina se absorbe de manera rápida y alcanza la actividad anti-Xa máxima dentro de aproximadamente 3 horas o de 5 minutos, luego de su administración por vía subcutánea o intravenosa, respectivamente. Su biodisponibilidad fue cercana al 100% y no fue afectada por el sitio de la administración. En 30 voluntarios sanos que recibieron 3 200 o 6 400 UIaXa de parnaparina por día por vía subcutánea se logró el estado estacionario entre los 2 a 4 días.

La sustancia es metabolizada en el hígado y en el riñón y luego se elimina por vía renal. El clearance plasmático es independiente de la dosis, mientras que, por el contrario, la vida media de eliminación es aparentemente dependiente de aquélla.

Eficacia terapéutica

En diferentes estudios se evaluó la utilización de parnaparina por vía subcutánea en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa y en el tratamiento de insuficiencia venosa crónica o flebopatías, de la enfermedad coronaria y de la enfermedad arterial oclusiva periférica.

Con respecto a la prevención de la TVP y del TEP, se comparó la eficacia de la parnaparina administrada por vía subcutánea en forma diaria, respecto del uso de placebo y de HNF, en estudios aleatorizados con individuos adultos sometidos a cirugía mayor. En todos los análisis se constató que la parnaparina fue eficaz con respecto a la prevención de la TVP y del TEP. Una serie a doble ciego reveló incidencias de TVP a los 7 días, del 0% y 6% entre sujetos que recibieron 3 200 UIaXa de parnaparina y placebo, respectivamente. En otro estudio, la incidencia de TVP entre grupos que recibieron 3 200 o 6 400 UIaXa de parnaparina y en aquellos a los que se administraron 5 000 UI de HNF 2 a 3 veces por día, fue del 3.2% y 6.3%, respectivamente (p < 0.05), mientras que la diferencia entre las incidencias del TEP no alcanzó valores significativos. Además, se observaron incidencias de TVP del 8.5%, 10.3% y 16.7% en sujetos en los que se realizó reemplazo total de cadera y que recibieron parnaparina, otras HBPM o HNF, respectivamente.

Con el fin de evaluar la eficacia en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica, en diferentes estudios se compararon los efectos de la parnaparina, de la HNF o de la nadroparina sobre parámetros ecográficos de función venosa o sobre otros síntomas clínicos. En general, los resultados del tratamiento a mediano plazo (hasta 3 meses) con 3 200 a 12 800 UIaXa por día de parnaparina subcutánea fue similar a los obtenidos con 12 500 a 15 000 UI por día de HNF y mejoró significativamente tanto los parámetros hemodinámicos venosos (presión y flujo venosos) como los síntomas (dolor y edema).

En cuanto al tratamiento de los síndromes coronarios agudos, la parnaparina fue superior a la HNF. En un estudio aleatorizado y multicéntrico de pacientes con angina inestable (n = 897), la administración de 6 400 UIaXa diarios de parnaparina subcutánea por 7 días se asoció con una incidencia menor del criterio compuesto de valoración triple -muerte, IAM o necesidad de revascularización miocárdica-, respecto de la administración de 5 000 UI de HNF por vía intravenosa en las primeras 48 horas, seguida por 5 000 UI de HNF subcutánea cada 6 horas durante 5 días (7% contra 11%; p = 0.034). Asimismo, en pacientes con IAM con elevación del segmento ST, la inyección de 4 250 UIaXa de parnaparina cada 12 horas por 7 días se asoció con menor incidencia del criterio compuesto de valoración triple antes mencionado, dentro de los 45 días posteriores al tratamiento, respecto de 100 UI/kg de HNF por intravenosa seguidos por 1 000 UI/hora durante los 3 primeros días y luego por 7 500 UI subcutáneos cada 12 horas por 4 días (27% contra 42%; p = 0.03).

La parnaparina también fue útil en el tratamiento de la enfermedad arterial oclusiva periférica. El tratamiento a largo plazo (6 a 8 meses) con 6 400 UIaXa por día por vía subcutánea aumentó la distancia y el tiempo de caminata sin dolor.

Tolerabilidad

En general, la parnaparina por vía subcutánea es mejor tolerada que la HNF. Diferentes estudios mostraron que, en comparación con la HNF, 3 200 o 6 400 UIaXa por día de parnaparina se asocian con menor incidencia de hemorragias leves en pacientes sometidos a cirugía mayor (1% contra 4%, respectivamente) o con angina inestable (3% contra 26%, respectivamente; p < 0.001.) Además, este fármaco, a diferencia de la HNF, no se relaciona con la reducción significativa del recuento plaquetario. Con respecto a la hemorragia grave, se constataron incidencias bajas y sin diferencias significativas con la HNF, tanto en pacientes que cursan posoperatorios como con IAM o con angina inestable. También, la parnaparina se relaciona con una menor incidencia de hematomas o de dolor en el sitio de la inyección, respecto de la HNF. Por último, la trombocitopenia inducida por la heparina no se constató en las series evaluadas.

Dosis y posología

La dosis de parnaparina depende de la condición clínica de cada paciente en particular. En el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica o de la tromboflebitis superficial y de la varicoflebitis, la dosis varía entre 3 200 a 6 400 UIaXa diarios de parnaparina por vía subcutánea durante por lo menos 30 o 20 días, respectivamente. Para la profilaxis de la TVP en sujetos sometidos a cirugía general, se recomiendan 3 200 UIaXa de parnaparina por vía subcutánea 2 horas antes de la cirugía y luego en forma diaria por lo menos durante 7 días. En cambio, en sujetos sometidos a cirugía ortopédica o con alto riesgo de tromboembolismo, se recomiendan 4 250 UIaXa por vía subcutánea 12 horas antes y después de la cirugía y luego en forma diaria durante por lo menos 10 días. En tanto, en el tratamiento de la TVP se pueden utilizar 12 800 UIaXa por día en forma de infusión intravenosa continua durante de 3 a 5 días, seguidas por 6 400 UIaXa por vía subcutánea cada 12 horas por lo menos de 7 a 10 días. Luego, se recomienda continuar con 4 250 o 6 400 UIaXa diarios por vía subcutánea durante 10 a 20 días más. En el tratamiento de la angina inestable o del IAM con elevación del segmento ST se utilizaron 6 400 o 4 250 UIaXa por vía subcutánea cada 24 o 12 horas, respectivamente, durante 7 días. Por último, en el tratamiento de la enfermedad arterial oclusiva periférica se recomiendan 6 400 UIaXa por vía subcutánea por día durante 6 meses.

Conclusión

En conclusión, las autoras afirman que la eficacia de la parnaparina es por lo menos equivalente a la de la HNF con respecto a la tromboprofilaxis venosa y el tratamiento de las enfermedades venosas crónicas o arteriales oclusivas periféricas, pero superior a ésta en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. Al igual que con otras HBPM, la parnaparina es mejor tolerada que la HNF, en parte, debido a su administración 1 vez por día, a la menor incidencia de efectos adversos locales y a la menor incidencia de sangrado. Por último, si bien pocos estudios comparan las HBPM entre sí debido a las similitudes entre ellas, se requieren investigaciones con un número importante de pacientes para poder observar diferencias significativas.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología