La Pentoxifilina Podría Evitar el Deterioro de la Función Renal en los Enfermos con Nefropatía Diabética

• AUTOR : Navarro-González Jf, Muros M, García J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pentoxifyline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy: The PREDIAN Study. Rationale and Basal Results
• CITA : Journal of Diabetes and its Complications 25(5):314-319, Sep-Oct 2011
• MICRO : Los resultados del estudio Pentoxifylline for REnoprotection in DIAbetic Nephropathy (PREDIAN) serán de gran utilidad para establecer el posible papel de la pentoxifilina, un agente antiinflamatorio e inmunomodulador, sobre la declinación de la función renal, en los pacientes con nefropatía diabética.

Introducción

Las causas de la insuficiencia renal se han ido modificando con el tiempo como consecuencia de la mayor prevalencia de ciertas enfermedades crónicas, tales como diabetes, sobre todo diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) y enfermedad renal crónica (ERC). Se estima que, en más del 40% de los pacientes, la DBT2 se asocia con nefropatía diabética (ND), la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT) y diálisis. Además de las consecuencias sumamente adversas que genera la terapia de reemplazo renal, la ERT se vincula con elevada morbilidad y mortalidad.

La activación del sistema renina-angiotensina (SRA) es uno de los mecanismos más importantes involucrados en el deterioro progresivo de la ND, de allí que los inhibidores farmacológicos de dicho sistema representen un pilar terapéutico esencial. Aun así, esta estrategia no evita la progresión de la ND en todos los enfermos; de hecho, los estudios recientes que evaluaron el doble bloqueo del SRA con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) mostraron resultados desalentadores, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de disponer de nuevas opciones de tratamiento.

Numerosos trabajos sugirieron que en la etiopatogenia y la progresión de la ND participan múltiples factores ambientales y genéticos, asociados con la activación de vías renales y extrarrenales. La inflamación mediada por mecanismos inmunológicos cumpliría un papel determinante en este contexto y, así, han surgido nuevas perspectivas terapéuticas.

La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina que ejerce fuertes efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antifibróticos; por ejemplo, inhibe la transcripción del gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), modula la síntesis de interferón gamma, interleuquina (IL) 1beta e IL-6 e inhibe la proliferación de los fibroblastos, la síntesis de matriz extracelular y la diferenciación miofibroblástica. En diversos modelos de ND con animales, la pentoxifilina se asoció con beneficios importantes, entre ellos, la reducción de la hipertrofia renal, de la excreción urinaria de albúmina y de la progresión de la ERC. Por su parte, los trabajos clínicos con pentoxifilina demostraron una disminución de los marcadores de daño glomerular y túbulo intersticial. Sin embargo, los estudios previos con pentoxifilina presentan diversas limitaciones metodológicas que complican la interpretación de los resultados.

Por el momento no se han determinado con precisión los verdaderos efectos protectores renales de la pentoxifilina en sujetos con ND, uno de los objetivos del Pentoxifylline for REnoprotection in DIAbetic Nephropathy (PREDIAN), llevado a cabo en un hospital de atención terciaria de España y cuyos resultados finales serán de gran ayuda para conocer el posible papel beneficioso del agregado de pentoxifilina a la terapia estándar con inhibidores del SRA. En el presente artículo, los autores describieron el diseño de la investigación y las características basales de los participantes.

Pacientes y métodos

La investigación prospectiva, aleatorizada, controlada y de grupos paralelos tuvo por finalidad establecer la eficacia del agregado de pentoxifilina al tratamiento estándar con IECA o ARA sobre la progresión de la ND, en el curso de 2 años de seguimiento.

El estudio abarcó enfermos con DBT2 y ND, índice de filtración glomerular (IFG) de 15 a 60 ml/min/1.73 m2, estimado con la ecuación Modification of Diet in Renal Disease. Los pacientes tenían más de 40 años, diabetes de 8 años o más de duración, ERC en estadio 3 a 4 según los criterios de 2004 de la National Kidney Foundation, albuminuria (excreción > 30 mg/24 horas), enfermedad renal estable (variabilidad de los niveles séricos de la creatinina < 15% en las 4 a 8 semanas previas al reclutamiento) y retinopatía diabética. Los participantes debían haber recibido IECA o ARA, en las dosis máximas recomendadas, durante más de 6 meses.

Se excluyeron, entre otros, los pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias crónicas, trastornos inmunológicos o tumores, los sujetos tratados con IECA más ARA, antagonistas de la aldosterona o inhibidores directos de la renina y los pacientes con hipertensión arterial y concentración de la hemoglobina glucosilada > 10%.

Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los marcadores bioquímicos y genéticos: proteína C-reactiva (PCR), TNF-alfa, IL-6 e IL-10 y sus respectivos genes.

Los pacientes del grupo de tratamiento activo recibieron pentoxifilina de liberación prolongada en dosis de 600 mg por día durante un mes, con duplicación posterior según la tolerancia (600 mg dos veces por día) en combinación con bloqueantes del SRA. En España, el fármaco se utiliza en los sujetos con claudicación intermitente por enfermedad arterial oclusiva crónica y la dosis mencionada no se ha asociado con daño renal.

La variable principal de eficacia fue la declinación del IFG en los sujetos de ambos grupos, al cabo de 2 años. También, se analizó el índice de deterioro de la funcionalidad renal por mes. La duplicación de los niveles séricos de la creatinina, la necesidad de iniciar la terapia con diálisis, el trasplante renal, la reducción de la proteinuria, los eventos cardiovasculares, las modificaciones en las mediciones inmunológicas y la tolerabilidad fueron otros parámetros de análisis.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t y de .², según el caso.

Resultados

La muestra final para el análisis abarcó 169 enfermos (91 hombres y 78 mujeres); las características demográficas, clínicas y bioquímicas basales fueron semejantes en ambos grupos. La edad promedio de los pacientes fue de 69 años y la duración media de la diabetes, de 15 años. El 68.6% de los enfermos tuvo ERC en estadio 3 y el 31.3% presentaba ERC en estadio 4. El IFG promedio fue de 37 ml/min/1.73 m2, en tanto que la albuminuria de 24 horas fue de 1.39 ± 116 g.

No se registraron diferencias significativas entre los grupos en términos del genotipo y de las frecuencias alélicas de las distintas citoquinas. Los niveles séricos del TNF-alfa fueron similares en los enfermos con los genotipos 308 G/G y G/A o A/A, en tanto que la excreción urinaria de TNF-alfa fue significativamente más alta en los individuos con los dos últimos genotipos. La concentración de la IL-6 no difirió entre los tres grupos genéticos; los niveles plasmáticos de la IL-6 fueron más bajos en los individuos con el genotipo AA en comparación con los sujetos con los genotipos G/A y G/G. No se registraron diferencias entre los grupos en relación con los fármacos prescritos.

Discusión

Según las estimaciones de 2007, aproximadamente el 44% de los enfermos con diabetes presentará ERC asociada con cambios renales progresivos, estructurales y funcionales. En los últimos años se reconoció el papel de la inflamación y de ciertas citoquinas en la etiopatogenia de la ERC en los sujetos con diabetes. Si bien la terapia con fármacos que inhiben el SRA representa la estrategia terapéutica de primera línea para evitar la aparición y la progresión de la ERC, aproximadamente un tercio de los enfermos presentará ERT a pesar del tratamiento, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de disponer de otras opciones farmacológicas; en este contexto, algunos antiinflamatorios podrían ser especialmente útiles.

Conclusiones

El objetivo del estudio PREDIAN fue precisamente determinar si el agregado de pentoxifilina al bloqueo del SRA con IECA o ARA se asocia con efectos protectores renales; de hecho, un grupo ha demostrado que la pentoxifilina reduce los marcadores clínicos de daño glomerular y túbulo intersticial. Los mecanismos de acción de la pentoxifilina incluyen la reducción de la viscosidad circulatorio, el bloqueo de los receptores de adenosina (la producción excesiva de adenosina podría estar involucrada en la hiperfiltración) y los efectos antiinflamatorios, antiproliferativos y antifibróticos. Una ventaja particular de la pentoxifilina tiene que ver con su bajo costo. Es de esperar que los resultados finales del PREDIAN aporten datos concluyentes en términos de la posible utilidad de la pentoxifilina para evitar y tratar el daño renal en los pacientes con diabetes.TITULO : La Pentoxifilina Podría Evitar el Deterioro de la Función Renal en los Enfermos con Nefropatía Diabética

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología