La Pioglitazona Disminuye el Riesgo Cardiovascular

• AUTOR : Erdmann E, Wilcox R
• TITULO ORIGINAL : Pioglitazone and Mechanisms of CV Protection
• CITA : QJM 103(4):213-228, Abr 2010
• MICRO : La pioglitazona tiene múltiples efectos sobre el aparato cardiovascular: disminuye la aterogénesis, la trombosis y la inflamación y aumenta la estabilidad de las placas de ateroma; además, al normalizar la glucemia, disminuye las complicaciones microvasculares.

Introducción

Durante mucho tiempo se creyó que las tiazolidindionas (TZD) producían un beneficio cardiovascular debido al aumento de la sensibilidad a la insulina y a la mejoría de varios parámetros metabólicos. Sin embargo, hasta hace pocos años esto sólo se había demostrado en modelos con animales sin que existiera evidencia de un efecto en seres humanos. Recientemente se publicaron los resultados de algunos ensayos clínicos en los que se evaluó la relación entre el tratamiento con pioglitazona y la enfermedad cardiovascular. En uno de estos ensayos se probó que la pioglitazona está asociada con menor riesgo de eventos macrovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Se sabe con certeza que la formación de una placa aterosclerótica y su ruptura, con la consecuente generación de émbolos o trombos, constituyen el mecanismo patogénico principal de la mayoría de los eventos isquémicos. Por este motivo, en otros ensayos clínicos se evaluó la relación entre la pioglitazona y ciertos parámetros de diagnóstico por imágenes que son marcadores de aterosclerosis. Por ejemplo, se midieron el espesor promedio de la capa íntima de las carótidas y la translucidez ecográfica de las placas ateroscleróticas carotídeas, que son indicadores del grado de progresión de la aterosclerosis y de la fragilidad de la placa, en orden respectivo. Los resultados mostraron que este fármaco, efectivamente, reduce la progresión de la aterosclerosis y aumenta la estabilidad de las placas de ateroma. Algunos datos preclínicos también sugieren que la pioglitazona podría ejercer otros efectos beneficiosos, más allá de la prevención de los eventos macrovasculares. Por ejemplo, esta droga podría disminuir el daño isquémico que se produce en el miocardio o en el cerebro luego de la oclusión vascular.

La pioglitazona modifica un amplio espectro de procesos inflamatorios y metabólicos que pueden ser relevantes en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, afecta algunos factores de riesgo metabólicos como la dislipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina. A su vez, también disminuye la disfunción endotelial, la hipertensión, la inflamación vascular y mejora la estabilidad de la placa aterosclerótica y el estado de coagulación.

En este artículo se analizaron los posibles mecanismos de acción de la pioglitazona sobre el riesgo cardiovascular mediante la revisión de datos preclínicos y clínicos.

Posibles mecanismos de acción en la prevención cardiovascular

La pioglitazona, al igual que otras TZD, aumenta la sensibilidad a la insulina. Es sabido que la resistencia a esta hormona está asociada con una progresión más rápida de la aterosclerosis y con tasas elevadas de infarto agudo de miocardio y de accidente cerebrovascular (ACV). La influencia de la resistencia a la insulina sobre el sistema vascular puede deberse a modificaciones metabólicas sistémicas o a un efecto directo sobre los propios vasos. En los estados de resistencia a la insulina, se observa menor activación de las vías metabólicas beneficiosas (por ejemplo, las que permiten los efectos antiinflamatorios) y el aumento de las vías nocivas que promueven la mitogénesis, la inflamación y la generación de ateromas. Por este motivo, la hiperinsulinemia resultante perpetúa este ciclo y se produce el daño vascular. Si bien las TZD tienen efectos complejos y muy variados, en última instancia todos los fármacos pertenecientes a este grupo mejoran la sensibilidad a la insulina.

Debido a su efecto sobre el metabolismo de la glucosa, la pioglitazona reduce el riesgo del daño microvascular asociado con la hiperglucemia. En varios ensayos clínicos se ha demostrado que el control estricto de la glucemia reduce el riesgo de retinopatía, nefropatía y neuropatía en pacientes con DBT2. Si bien el efecto de la pioglitazona sobre el daño microvascular no se ha estudiado en forma controlada, existen pruebas de que este fármaco reduce la progresión de la nefropatía, que constituye un factor de riesgo cardiovascular independiente. También se ha verificado que esta droga disminuye la excreción urinaria de albúmina en pacientes con DBT2 y, al combinarse con losartán, retrasa la aparición de insuficiencia renal crónica. A pesar de estos efectos sobre los pequeños vasos, los resultados de varios ensayos clínicos recientes demostraron claramente que el control intensivo de la glucemia no produce beneficio macrovascular alguno. De hecho, en uno de esos estudios se observó que el control demasiado estricto de la glucemia estuvo asociado con mayor mortalidad general, probablemente debido al riesgo de hipoglucemia y a los efectos adversos de los fármacos.

Con respecto a los lípidos, la pioglitazona mejora de forma notable el perfil lipídico en pacientes con DBT2. En primer lugar, provoca un aumento de 10% a 20% de la concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). El HDLc participa del proceso del flujo reverso de colesterol, que se transporta desde la pared arterial hacia el hígado, por lo que disminuye la formación de placas ateromatosas. Por otra parte, este fármaco también produce la disminución de los niveles de triglicéridos, ya que reduce el contenido de estos lípidos en las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad. A su vez, mejora el metabolismo de los quilomicrones y disminuye la concentración de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de tipo 3, que son particularmente aterogénicas. Es interesante destacar, comentan los expertos, que el efecto de la pioglitazona sobre las LDL es sinérgico con el de la simvastatina. Por último, la pioglitazona disminuye la concentración de ácidos grasos libres en plasma.

La relación entre el estado inflamatorio y la aterosclerosis está ampliamente demostrada, al igual que la asociación entre la concentración plasmática de proteína C reactiva y el riesgo cardiovascular. Debido a sus efectos sobre los hepatocitos y las células adiposas, la pioglitazona disminuye los niveles de proteína C reactiva y otros marcadores inflamatorios como la adiponectina, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 (PAI-1) o la metaloproteinasa de matriz 9 (MMP-9).

Si bien estos efectos sistémicos podrían explicar el beneficio cardiovascular producido por esta droga, al parecer también existen efectos directos sobre los vasos sanguíneos. La pioglitazona parece afectar especialmente tres tipos de células que están involucradas en la aterogénesis: las células del músculo liso vascular, las células endoteliales y los macrófagos o monocitos. Se postula que esta droga mejora la función endotelial en los pacientes con DBT2 y en aquellos con enfermedad coronaria. Con respecto a las células del músculo liso vascular, la pioglitazona inhibe su proliferación y migración y provoca el aumento de la apoptosis.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia están asociadas con un estado protrombótico, por lo que parece lógico que el tratamiento con TZD tenga un efecto inhibidor sobre la trombosis. De hecho, en modelos con animales se verificó que la pioglitazona actúa como anticoagulante y como antiagregante plaquetario.

Además, este agente parece disminuir la acumulación periférica de tejido adiposo, particularmente en el hígado y el músculo.

Por último, tendría un efecto leve pero significativo sobre la presión arterial, lo que puede deberse, en parte, a un mecanismo de acción vascular directo.

Protección cardiovascular y neurológica

Además de su efecto en la prevención de la aterosclerosis y de la trombosis, en modelos con animales se ha observado que la pioglitazona disminuye el daño producido por la isquemia en el corazón y el cerebro. En el caso del miocardio, este fármaco disminuye el área de necrosis en modelos de isquemia y reperfusión si se administra antes de que se produzca la isquemia. Por otra parte, en ratas, la pioglitazona mejora la función cardíaca luego de la isquemia, aunque este efecto no se ha demostrado en seres humanos. Sin embargo, sí se verificó la mejoría de la función diastólica en pacientes con hipertensión y el aumento del índice cardíaco en individuos con insuficiencia sistólica y DBT2.

Con respecto a la protección neuronal, el tratamiento con pioglitazona antes de la isquemia o después de ésta disminuye el tamaño del infarto y reduce los déficits neurológicos en modelos de ACV en ratas. Aparentemente, esta droga disminuye la disfunción endotelial, inhibe la inflamación cerebral y reduce el daño oxidativo.

Conclusión

La enfermedad vascular producida por la diabetes mellitus es compleja y multifactorial. La pioglitazona, mediante sus efectos metabólicos sistémicos o directos sobre los vasos, parece tener un efecto protector sobre el aparato cardiovascular. En primer lugar, en estudios de diagnóstico por imagen se ha demostrado que disminuye la progresión de la aterosclerosis en las arterias carótidas y coronarias. Es posible que este efecto esté provocado, sobre todo, por la mejoría en el perfil lipídico, principalmente por la elevación del HDLc. Sin embargo, quizá participen otros mecanismos de acción, como la disminución de la inflamación o la mejora de la función endotelial.

Es necesario realizar un balance entre el potencial beneficio cardiovascular de la pioglitazona y sus efectos adversos. Por ejemplo, este fármaco está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que puede provocar edemas. Otros efectos colaterales son el aumento de peso y el mayor riesgo de fracturas patológicas, en especial en mujeres posmenopáusicas.

En la actualidad, la indicación terapéutica de la pioglitazona es en el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DBT2; esta droga no se encuentra aprobada para reducir el riesgo cardiovascular o en la prevención de la aterosclerosis. Sin embargo, las pruebas disponibles sugieren que podría ser útil para la prevención secundaria en pacientes que tuvieron un infarto agudo de miocardio o un ACV.

La pioglitazona ejerce múltiples efectos sobre el aparato cardiovascular, ya que disminuye la aterogénesis, la trombosis y la inflamación y aumenta la estabilidad de las placas de ateroma. Además, al normalizar la glucemia, disminuye las complicaciones microvasculares. Recientemente se ha demostrado que este fármaco también tiene un efecto protector ante la isquemia en el cerebro y el corazón. Sin embargo, se requieren estudios que confirmen este mecanismo de acción en seres humanos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología