La Pioglitazona en Dosis Mayores a las Recomendadas Ejerce Efectos Tóxicos Agudos en Ratones

• TITULO : La Pioglitazona en Dosis Mayores a las Recomendadas Ejerce Efectos Tóxicos Agudos en Ratones
• AUTOR : Chinnam P, Mohsin M, Shafee L
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of Acute Toxicity of Pioglitazone in Mice
• CITA : Toxicology International 19(3):250-254, Sep 2012

Introducción

La diabetes mellitus se caracteriza por hiperglucemia, con alteración del metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas. Se produce por defectos en la secreción o la acción de la insulina o ambos. La prevalencia de diabetes mellitus se encuentra en aumento a nivel mundial y la diabetes tipo 2 se incrementa más rápidamente debido al crecimiento de la obesidad y el sedentarismo.

Las tiazolidindionas se introdujeron en 1997 como agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina. La troglitazona fue el primer fármaco de esta familia. Su uso se asoció con toxicidad hepática, con posibilidad de progresar a la insuficiencia hepática y la muerte. Este agente fue retirado del mercado en marzo de 2000. Los pacientes que recibieron rosiglitazona experimentaron efectos adversos graves, entre los que se incluyen eventos cardiovasculares y alteración del perfil lipídico, lo que condujo a su prohibición en la India en 2010.

De las tiazolidindionas, la pioglitazona es la más ampliamente utilizada. El presente estudio se realizó para evaluar su toxicidad aguda, que también puede aparecer en la sobredosis accidental con este fármaco.

  

Materiales y métodos

Se utilizaron para el estudio ratones albinos Swiss, de entre 20 g y 35 g. En los ratones, la dosis letal (DL₅₀) de pioglitazona es de 2 000 mg/kg por vía oral. La pioglitazona se disolvió en agua destilada para ser administrada. Dieciocho ratones fueron divididos en tres grupos: el primero recibió placebo; el segundo fue tratado con un cuarto de la DL₅₀ de pioglitazona, que correspondió a 500 mg/kg y en el grupo restante, se administró la mitad de la DL₅₀ del fármaco, que equivalió a 1 000 mg/kg de pioglitazona. Los animales se sacrificaron por luxación cervical 24 horas después de recibir la pioglitazona. La evaluación se realizó mediante anatomía patológica del corazón, el hígado y los riñones de las ratones.

 

Resultados

En el grupo que recibió placebo no se encontraron cambios histopatológicos en los órganos evaluados. Se halló hipertrofia cardíaca en 4 de 6 ratones que recibieron un cuarto de la DL₅₀ de pioglitazona. En este grupo también se verificó congestión hepática leve en 4 de 6 animales. En 2 de los 6 ratones que recibieron esta dosis se observó congestión a nivel renal. De los 6 ratones que recibieron la mitad de la DL₅₀, 2 murieron dentro de las 24 horas de la administración de la pioglitazona. Los estudios histopatológicos de los 4 animales restantes mostraron hipertrofia ventricular cardíaca y congestión hepática y renal.

 

Discusión y conclusiones

La pioglitazona pertenece a la familia de las tiazolidindionas. Es un agonista selectivo de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas gamma. Este receptor nuclear regula la transcripción de genes que codifican para las proteínas involucradas en el metabolismo de los lípidos y los carbohidratos. La pioglitazona aumenta la captación de glucosa a nivel del músculo y el tejido adiposo y los transportadores de glucosa 4, en tanto que disminuye la gluconeogénesis hepática y la glucemia.

La pioglitazona mejora la acción de la insulina a nivel hepático, muscular y en el tejido adiposo; también, el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2.

Los efectos adversos de la pioglitazona abarcan el edema, el aumento de peso, la disminución del hematocrito, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y el edema macular. Estos efectos aparecen asociados con el aumento en la retención de fluidos.

Algunos estudios recientes sugirieron que la rosiglitazona, pero no la pioglitazona, aumentó el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular). Con la pioglitazona se informó la presencia de insuficiencia cardíaca congestiva, tanto en pacientes con antecedentes previos de enfermedad cardíaca como en sujetos sin esta condición.

En el experimento realizado en ratones, la administración aguda de altas dosis de pioglitazona (correspondientes a un cuarto y a la mitad de la DL₅₀) resultó en hipertrofia ventricular cardíaca con congestión hepática y renal. Por lo tanto, es aconsejable no prescribir pioglitazona en los pacientes diabéticos con insuficiencia cardíaca. Tampoco es recomendable el uso de pioglitazona en los pacientes que presentan hipertensión arterial, dado que la hipertensión crónica conduce a hipertrofia ventricular; a su vez, ésta podría empeorar debido a la administración crónica de pioglitazona. Se deben realizar otras investigaciones acerca de cómo reducir la hipertrofia ventricular.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología