La Pirfenidona es Eficaz y Segura en los Pacientes con Fibrosis Pulmonar Idiopática

• AUTOR : Carter NJ
• TITULO ORIGINAL : Pirfenidone: in Idiopathic Pulmonary Fibrosis
• CITA : Drugs 71(13):1721-1732, Sep 2011
• MICRO : La pirfenidona atenúa considerablemente la declinación de la capacidad vital forzada en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática. Las manifestaciones gastrointestinales, la fototoxicidad y el aumento de las enzimas hepáticas son algunos de los efectos adversos frecuentemente asociados con la droga.

Introducción

La declinación progresiva de la capacidad pulmonar es el trastorno que caracteriza a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), una enfermedad crónica que provoca incapacidad. La FPI se asocia con pronóstico muy desfavorable, con una mediana de la supervivencia, desde el momento del diagnóstico, de 2 a 3 años. La mayoría de los pacientes fallece como consecuencia de la enfermedad pulmonar progresiva. La prevalencia estimada de FPI en los EE.UU. es de 3 por cada 10 000 personas. Aunque se han sugerido diversos factores de predisposición (tabaquismo, influencia genética, exposición ambiental, agentes infecciosos y enfermedad por reflujo gastroesofágico), la verdadera causa de la FPI todavía no se conoce. La evolución es lenta en algunos pacientes, rápida en otros y con exacerbaciones agudas en el contexto de la declinación progresiva crónica en un tercer grupo. No se dispone de agente farmacológico útil alguno para el tratamiento de la FPI; el trasplante de pulmón representa, en la actualidad, la única opción terapéutica.
La pirfenidona es una droga que se encuentra disponible en los EE.UU. para los pacientes con FPI leve a moderada y el único agente aprobado para este uso. En la presente revisión se comentan las características farmacológicas, la eficacia terapéutica y el perfil de seguridad de la pirfenidona en dosis de 2 403 mg diarios en pacientes con FPI, a partir de una búsqueda en Medline, Embase y Atisbase de los artículos al respecto, publicados hasta julio de 2011.

Perfil farmacodinámico

No se dispone de datos farmacodinámicos para la pirfenidona en los seres humanos; por ende, se comentan los resultados de estudios en animales e in vitro. El mecanismo de acción de la pirfenidona no se conoce con precisión pero la evidencia sugiere que el fármaco ejerce efectos antifibróticos, antiinflamatorios y antioxidantes. La acción antifibrótica se debe, en parte, a la regulación de diversos factores de crecimiento, por ejemplo del factor transformador de crecimiento beta1, una citoquina que parece desempeñar un papel decisivo en la etiopatogenia de la FPI. La pirfenidona también modificaría la expresión, la síntesis y la acumulación de colágeno e inhibiría el reclutamiento, la proliferación y la expresión de las células que sintetizan la matriz extracelular. La pirfenidona reduce la expresión de la molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), inducida por la interleuquina (IL) 1alfa en los fibroblastos del tejido sinovial de los pacientes con artritis reumatoidea. Las moléculas de adhesión cumplen un papel importante en las reacciones inflamatorias y fibróticas, ya que intervienen en las interacciones entre los linfocitos y los fibroblastos. Diversos estudios demostraron que la pirfenidona regula los niveles pulmonares de la IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-12 y el interferón gamma. En modelos animales de inflamación pulmonar, la pirfenidona inhibió el reclutamiento de neutrófilos, macrófagos, linfocitos y eosinófilos. La pirfenidona también se asoció con efectos antioxidantes. In vitro, el agente elimina radicales superóxido; sin embargo, la eficacia de este mecanismo in vivo no se ha definido, dado que los estudios mostraron resultados dispares.

Perfil farmacocinético

En el espectro de las dosis de 200 mg a 600 mg, la farmacocinética de la pirfenidona es lineal. Luego de la administración de una única dosis de 801 mg, la concentración plasmática máxima fue de 7.9 mg/l, en tanto que el área bajo la curva (ABC) de concentración y tiempo fue de 59.3 mg · h/l. La mediana del tiempo hasta la concentración máxima (Cmáx) fue de 3.5 horas. La Cmáx y el ABC disminuyen significativamente cuando la pirfenidona se ingiere en ayunas. Además, la ingesta del fármaco con alimentos reduce la incidencia de efectos adversos gastrointestinales. En concentraciones de 1 a 100 mg/l, la pirfenidona se une en un 50% a 58% a las proteínas del plasma, especialmente a la albúmina. El volumen de distribución aparente, en el estado de equilibrio, es de 70 l.
La pirfenidona es metabolizada por el sistema enzimático hepático citocromo P450, especialmente por la isoenzima CYP1A2 (48%) y, en menor medida, por la CYP2C9, la CYP2C19, la CYP2D6 y la CYP2E1 (menos de 13% en cada caso). El metabolito principal es la 5-carboxi-pirfenidona, exento de actividad farmacológica. Luego de la administración de una única dosis de 801 mg, la depuración oral aparente promedio (CL/F) es de 11.8 l/h (en ayunas) y de 13.8 l/h cuando se ingiere con alimentos. En el mismo orden, la depuración renal fue de 0.0576 l/h y 0.0473 l/h. La vida media de eliminación terminal es de 2.9 horas, cuando el fármaco se toma sin alimentos y de 2.4 horas cuando se ingiere con las comidas. Luego de la ingesta de 801 mg, aproximadamente el 80% de la dosis se elimina en la orina en forma del metabolito inactivo.
La exposición a la pirfenidona aumenta en alrededor del 60% en los pacientes con compromiso hepático moderado; en estos casos, el fármaco debe utilizarse con mucha precaución. La toxicidad debe ser particularmente monitorizada en los sujetos que reciben simultáneamente inhibidores de la CYP1A2. La droga está contraindicada en los pacientes con insuficiencia hepática o daño renal graves (depuración de creatinina < 30 ml/minuto). La farmacocinética de la pirfenidona puede verse comprometida en los pacientes que reciben agentes inductores o inhibidores del citocromo P450.

Eficacia terapéutica

Dos estudios abiertos demostraron la eficacia de la pirfenidona como última opción terapéutica en pacientes con FPI. El mismo resultado se obtuvo en un estudio de Japón, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Los resultados alentadores iniciales motivaron la realización de 3 estudios controlados, en fase III y multicéntricos (Clinical Studies Assessing Pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis [CAPA-CITY], 004 y 006 y un estudio de Japón).
Los pacientes reclutados en el estudio 004 fueron tratados con 2 403 mg por día (n = 174), 1 197 mg por día (n = 87) o placebo (n = 174), en tanto que los pacientes del estudio 006 recibieron 2 403 mg por día (n = 171) o placebo (n = 173). El fármaco se administró con los alimentos, en tres tomas diarias, durante al menos 72 semanas. La dosis final, calculada a partir de la dosis utilizada en el estudio japonés (1 800 mg/día) y en los estudios previos en fase II, se alcanzó progresivamente en el transcurso de las primeras 2 semanas. En el estudio 004 se comprobó que el efecto se relaciona con la dosis.
El tratamiento con pirfenidona en dosis de 2 403 mg por día evitó la declinación de la capacidad vital forzada (CVF) en el transcurso de las 72 semanas del ensayo 004 y en el análisis global de los resultados de los estudios 004 y 006. El porcentaje de pacientes con cambios de la CVF igual o superiores al 10% fue significativamente más bajo entre los sujetos que recibieron pirfenidona respecto de los participantes asignados a placebo. Respecto del placebo, el porcentaje de pacientes con reducción de la distancia de caminada en 6 minutos, igual o superior a 50 m, fue más bajo en aquellos asignados a pirfenidona, tanto en el estudio 004 (47% respecto de 36%) como en el estudio 006 (47% respecto de 33%). Aunque no se aportaron datos sobre la supervivencia libre de progresión, los análisis estadísticos revelaron diferencias significativas (p ≤ 0.025) entre los pacientes tratados con pirfenidona en dosis de 2 403 mg por día y los participantes asignados a placebo en el estudio 004 (hazard ratio [HR]: 0.64) y en el análisis global (HR: 0.74), no así en el ensayo 006 (HR: 0.84).
No se registraron diferencias entre los grupos en el tiempo hasta el agravamiento de la FPI (exacerbaciones agudas, mortalidad, trasplante pulmonar o internaciones por causas respiratorias). Tampoco se observaron diferencias entre los grupos en los hallazgos de la tomografía computarizada de alta resolución (en el estudio 006).
El índice de mortalidad general o de progresión de la enfermedad fue del 21% en los pacientes tratados con pirfenidona en comparación con el 30% en los individuos del grupo placebo (HR: 0.74). La mortalidad por cualquier causa fue de 8% y 10%, respectivamente (HR: 0.77).
En el estudio japonés, los pacientes fueron asignados a tratamiento con pirfenidona en dosis de 1 800 mg por día (n = 108), pirfenidona en dosis de 1 200 mg diarios (n = 55) o placebo (n = 104), durante 52 semanas. La terapia con pirfenidona en ambas dosis redujo la declinación de la capacidad vital, respecto de los valores basales (criterio principal de valoración). La supervivencia libre de progresión fue significativamente más prolongada en los pacientes tratados con pirfenidona en dosis de 1 800 mg por día, en comparación con los sujetos asignados a placebo (p = 0.0280); en cambio, la diferencia entre los pacientes que recibieron la dosis más baja y placebo no fue significativa.

Tolerabilidad

La autora resume los datos de 345 pacientes tratados con pirfenidona en dosis de 2 403 mg diarios en los estudios 004 y 006. En general, el fármaco se asoció con un buen perfil de tolerabilidad; se registraron efectos adversos en el 94% o más de los pacientes, independientemente del grupo de terapia. La mayoría de ellos fue de intensidad leve a moderada y no obligó a interrumpir el protocolo. Las manifestaciones secundarias más comunes consistieron en náuseas, exantemas, dispepsia, mareos, vómitos,
fotosensibilidad y anorexia. La incidencia de algunos efectos adversos en particular se asoció en forma directa con la dosis; por ejemplo, la frecuencia de manifestaciones gastrointestinales (náuseas y dispepsia) y de fototoxicidad fue más baja en los pacientes que recibieron 1 197 g por día en comparación con los sujetos tratados con 2 403 mg diarios. La incidencia de alteraciones bioquímicas fue del 4% o más baja; ninguna de ellas se asoció con secuelas clínicas. El tratamiento se asoció con cambios en los niveles séricos de la gamma glutamil transferasa (GGT) y de la creatinina.
El 15% y 9% de los sujetos de los grupos de pirfenidona en dosis de 2 403 mg por día y placebo, respectivamente, debieron interrumpir prematuramente la terapia por efectos adversos. La FPI fue la manifestación clínica que con mayor frecuencia motivó el cese del tratamiento en todos los grupos; le siguieron en frecuencia los exantemas y las náuseas. Se registraron efectos adversos graves en el 33% y 31% de los sujetos de los grupos de tratamiento activo y control, respectivamente.
En el estudio japonés, las incidencias de fotosensibilidad, anorexia y mareos fueron del 51.4% y 22.4%, 16.5% y 2.8% y 7.3% y 0.9% en los pacientes tratados con pirfenidona en dosis de 1 800 mg por día y placebo, en ese orden (p ≤ 0.04 para todos ellos).
Las reacciones de fotosensibilidad y los exantemas son efectos adversos conocidos del tratamiento con pirfenidona; en los estudios 004 y 006, la mayoría de estas manifestaciones apareció entre las semanas 0 y 18 después de iniciada la terapia y remitió sin complicaciones. No se registraron casos de síndrome de Stevens-Johnson ni de necrólisis epidérmica tóxica.
Se informó el incremento de las enzimas hepáticas a más de 3 veces por encima del límite superior normal en el 4.1% de los pacientes tratados con pirfenidona y en el 0.6% de los sujetos asignados a placebo; la GGT aumentó en promedio, desde el inicio hasta la semana 72, en 7.6 U/l en los sujetos que recibieron 2 403 mg de pirfenidona por día y en 0.0 U/l en los pacientes del grupo placebo.

Dosis y administración

La pirfenidona por vía oral está aprobada en los EE.UU. para el tratamiento de la FPI leve a moderada. La dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar los 2 403 mg por día; el fármaco debe administrarse con los alimentos con la finalidad de reducir los efectos adversos gastrointestinales. En los pacientes que presentan reacciones de fotosensibilidad, aumento de las enzimas hepáticas y manifestaciones digestivas persistentes, la dosis debe reducirse. La pirfenidona está contraindicada en los pacientes con compromiso hepático grave o con enfermedad renal terminal.

Conclusiones

La evidencia disponible indica que la pirfenidona atenúa significativamente la declinación de la CVF en los pacientes con FPI. El fármaco se asocia con un perfil aceptable de tolerabilidad, concluye la experta.

Ref : NEUMO.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología