La Prescripción de Antipsicóticos en Ancianos con Demencia Debe Tener Lugar ante el Fracaso de Otros Tratamientos

• TITULO : La Prescripción de Antipsicóticos en Ancianos con Demencia Debe Tener Lugar ante el Fracaso de Otros Tratamientos
• AUTOR : Sacchetti E, Turrina C, Valsecchi P
• TITULO ORIGINAL : Cerebrovascular Accidents in Elderly People Treated with Antipsychotic Drugs: A Systematic Review
• CITA : Drug Safety 33(4):273-288, 2010
• MICRO : Debido a la falta de información sobre el riesgo de accidente cerebrovascular asociado con el empleo de antipsicóticos típicos o atípicos en ancianos con demencia, la prescripción debe ser cautelosa y producirse sólo ante el fracaso de otras opciones terapéuticas. 

Introducción y objetivos

La demencia es el motivo más frecuente de prescripción de antipsicóticos en pacientes mayores de 65 años. Los antipsicóticos atípicos (AA) se consideran más benignos que los típicos en términos de trastornos cognitivos, uno de los síntomas principales de la demencia. No obstante, los resultados de diferentes estudios indicaron que el empleo de risperidona para el tratamiento de los pacientes ancianos se asocia con índices elevados de accidente cerebrovascular (ACV). Asimismo, uno de los inconvenientes vinculado con la administración de antipsicóticos típicos (AT) en pacientes ancianos es la falta de información que permita asegurar la ausencia de riesgo de ACV. También existe asociación entre la demencia y la vulnerabilidad para presentar trastornos del movimiento, efecto adverso grave de los AT. A esto debe sumarse la falta de información suficiente sobre la superioridad de los AA frente a los agentes típicos para el tratamiento de los pacientes con demencia; de hecho, los AA se consideran al menos tan eficaces como los típicos. Por esto, algunas organizaciones sugirieron que, a la hora de tratar un paciente con demencia que requiere antipsicóticos, se administren agentes típicos. Esta recomendación se efectuó aun en ausencia de información que indique que estas drogas tienen un perfil favorable de efectos adversos cerebrovasculares, cognitivos y motores en comparación con los agentes atípicos.

Los resultados de los estudios controlados sobre el riesgo de ACV ante el empleo de antipsicóticos no resultan suficientes para responder determinadas cuestiones y es por eso que la cantidad de estudios no controlados al respecto es creciente. Entre las cuestiones evaluadas se incluyen las diferencias entre los AT y los AA respecto del riesgo de ACV asociado con su administración. También se intentó generar hipótesis más sólidas respecto del riesgo de ACV en ancianos con demencia que reciben antipsicóticos.

La presente revisión sistemática se llevó a cabo para evaluar la importancia clínica del riesgo de ACV asociado con el tratamiento con antipsicóticos y la diferencia al respecto entre los agentes típicos y atípicos. También se valoró el perfil de los pacientes de riesgo y el momento de aparición del ACV durante el tratamiento.

Métodos

Se llevó a cabo una selección de estudios sobre la relación entre el tratamiento con antipsicóticos y el riesgo de ACV mediante una búsqueda en bases de datos como Medline y PubMed. Se incluyeron estudios clínicos controlados, realizados en pacientes con demencia tratados con AT o AA. También se consideraron estudios de observación y de casos y controles. Dado que el objetivo del presente estudio fue evaluar la aparición de eventos cerebrovasculares en pacientes con diferentes diagnósticos, la presencia de demencia no fue excluyente. Otro punto de interés evaluado fue el efecto de los antipsicóticos en modelos experimentales de ACV e isquemia cerebral. Además, se valoraron los factores que favorecen la aparición de ACV en pacientes con demencia, esquizofrenia y trastornos del estado de ánimo. Como resultado, se seleccionaron 249 estudios, aunque sólo 30 cumplieron los criterios de inclusión en el presente análisis.

Estudios clínicos aleatorizados y controlados

Análisis conjuntos y metanálisis

De acuerdo con los resultados de 2 estudios, el índice de eventos cerebrovasculares asociado con la administración de risperidona y placebo es 3.8% y 1.5%, respectivamente; en cambio, la administración de olanzapina o placebo arrojó índices de 1.3% y 0.4%, en igual orden. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos. En un análisis conjunto se observó que los eventos adversos cerebrovasculares son menos frecuentes que otros eventos adversos relacionados con la administración de risperidona. Su incidencia no dependió de la dosis de risperidona y se observó en el 1.6% de los pacientes que recibieron la droga y en el 0.7% de aquellos tratados con placebo. Además, los pacientes que presentaron eventos cerebrovasculares tenían factores de riesgo preexistentes.

En un análisis conjunto se observó que el 3.3% y 1.1% de los pacientes tratados con risperidona o placebo, respectivamente, presentaron eventos cerebrovasculares. Al considerar sólo los casos graves, estos porcentajes fueron 1.5% y 0.6%, en igual orden. Respecto del tratamiento con olanzapina o placebo, la frecuencia de eventos cerebrovasculares fue 1.3% y 0.4%, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas entre el tratamiento con AA o placebo en cuanto a la frecuencia de estos eventos adversos. Son necesarios estudios adicionales al respecto.

Un metanálisis de 6 estudios halló que la administración de olanzapina supone un índice de ACV 3 veces superior en comparación con el empleo de placebo, diferencia que no resultó significativa desde el punto de vista estadístico. El tratamiento con olanzapina se asoció con índices similares de ACV a los observados ante la administración de AT. En cambio, los resultados de un metanálisis indicaron que los eventos adversos cerebrovasculares asociados con la administración de AA en pacientes con demencia fueron significativamente más frecuentes en comparación con el grupo placebo.

Estudios aleatorizados y controlados

Ninguno de los estudios controlados y aleatorizados incluidos en el presente análisis fue diseñado para evaluar el riesgo de eventos cerebrovasculares asociado con el tratamiento antipsicótico. La mayoría de los estudios fueron de corto plazo. No obstante, en un estudio de 36 semanas de duración se informó un índice similar de eventos cerebrovasculares entre los pacientes tratados con AA o placebo. Por lo tanto, se sugiere que la prolongación del tratamiento no se asocia con aumento del riesgo de estos eventos. Los resultados de otros estudios también permiten indicar que los eventos cerebrovasculares son relativamente infrecuentes entre los pacientes tratados con AA. La incidencia de estos eventos, asociada con el tratamiento antipsicótico o con la administración de placebo, fue 1-3% y 0-2.4%, respectivamente. Debe considerarse que la mayoría de los estudios tuvo limitaciones, como la ausencia de evaluación de la relación entre la dosis empleada y la aparición de ACV o la falta de consideración de los factores cerebrovasculares de riesgo que presentaban los participantes.

Estudios de observación

Ensayos de cohortes

Según lo observado en la población general, el riesgo de ACV es más elevado entre los pacientes con demencia, sin importar la administración de antipsicóticos. También se hallaron índices relativos superiores de mortalidad relacionada con la enfermedad cerebrovascular entre los pacientes con demencia vascular. Otro hallazgo de interés señaló la frecuencia superior de recurrencia del ACV entre los individuos con demencia en comparación con aquellos sin esta enfermedad.

Los resultados de un estudio en el que se consideró la información correspondiente a los ancianos de la población general, con demencia o sin ella, expuestos a antipsicóticos, indicaron riesgo similar de ACV ante el empleo de risperidona, olanzapina o AT. Concretamente, el índice de ACV cada 1 000 individuos, asociado con la administración de AT, risperidona u olanzapina fue 5.7, 7.8 y 5.7, respectivamente. Los resultados coincidieron con lo observado en otro estudio de características similares, realizado en pacientes con demencia.

De acuerdo con lo informado en un estudio de 3 meses de seguimiento, realizado en pacientes ancianos con demencia, la incidencia de ACV asociada con el tratamiento con risperidona, olanzapina, quetiapina y haloperidol fue 0.87%, 0.96%, 0.56% y 1.19%, respectivamente. La consideración de otros factores indicó riesgo superior de ACV asociado con la administración de haloperidol; en cambio, no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los demás antipsicóticos.

En un estudio realizado en el ámbito de la medicina general se halló que la incidencia de ACV y accidente isquémico transitorio luego de 6 meses de tratamiento con risperidona, olanzapina y quetiapina fue 0.3%, 0.11% y 0.35%, respectivamente. Además, la administración de risperidona se asoció con un período significativamente menor hasta el evento cerebrovascular en comparación con el empleo de los demás agentes. Los resultados del estudio de tres cohortes de pacientes ancianos con demencia no arrojaron diferencias significativas respecto de la incidencia de ACV entre los individuos tratados con antipsicóticos y los que no recibían estas drogas. No obstante, el riesgo relativo de eventos cerebrovasculares fue superior entre los pacientes con demencia vascular en comparación con aquellos con enfermedad de Alzheimer.

En un estudio de cohortes se evaluó el riesgo de ACV en la población general sin importar el diagnóstico de demencia. De acuerdo con los resultados obtenidos entre los individuos no expuestos a antipsicóticos y aquellos tratados con butirofenonas, fenotiazinas, benzamidas y AA, la incidencia anual de ACV fue 1.2%, 4.7%, 7.3%, 2.1% y 4.7%, respectivamente. En otro estudio se halló que el riesgo de ACV durante el primer mes de tratamiento con antipsicóticos fue 12.4 veces superior en comparación con la ausencia de tratamiento. No obstante, este riesgo retornó a la normalidad con el transcurrir del tiempo.

Estudios de casos y controles

En un estudio realizado en pacientes institucionalizados con diagnóstico de demencia se comparó la prescripción de AT o AA en caso de ACV. Además, se incluyó un grupo control de pacientes con demencia, internados debido a septicemia o infección urinaria. No se hallaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron risperidona, olanzapina o AT y el grupo control en cuanto al riesgo de ACV. No obstante, se observó una interacción entre el antecedente de eventos cerebrovasculares y el tratamiento con olanzapina.

En otro estudio de casos y controles se halló que el 2.65% y el 2.15% de los pacientes expuestos y no expuestos a antipsicóticos, respectivamente, habían tenido un ACV. El riesgo de ACV fue mayor entre los pacientes tratados con risperidona en comparación con los que recibieron haloperidol u otros AA. También se informó riesgo superior de ACV asociado con el empleo de AT en comparación con el tratamiento con agentes atípicos y se sugirió un efecto protector para las drogas con actividad serotoninérgica elevada. El riesgo de ACV fue mayor durante la primera semana de tratamiento en comparación con lo observado en el grupo control. No obstante, este riesgo se equiparó al transcurrir el tiempo.

Hallazgos principales

Los resultados de los estudios aleatorizados y controlados permiten indicar un índice elevado y baja frecuencia de ACV entre los pacientes tratados con antipsicóticos. Debido a esta baja frecuencia, sólo se observó una diferencia significativa entre los pacientes tratados con antipsicóticos y el grupo control en algunos estudios agrupados o metanálisis. Según los resultados de los estudios de observación, el riesgo de ACV fue mayor entre los pacientes tratados con antipsicóticos y entre los ancianos, sin importar el diagnóstico de demencia. Además, no se observaron diferencias significativas entre los AT y los AA en términos de riesgo de ACV.

Los resultados preliminares de estudios clínicos y de observación permiten definir un perfil de paciente de riesgo caracterizado por la edad avanzada, el deterioro cognitivo, la demencia vascular y el antecedente de ACV. Otros factores de riesgo a considerar fueron el tratamiento con anticoagulantes, la fibrilación auricular y la hipertensión. El riesgo de eventos cerebrovasculares no sería exclusivo de los pacientes con demencia, sino que también parece involucrar sujetos ancianos tratados con antipsicóticos debido a otras enfermedades. No se observaron diferencias significativas respecto del riesgo de ACV entre los pacientes tratados con AT o AA; este riesgo fue mayor durante las primeras semanas de tratamiento y disminuyó con posterioridad. Esto influiría sobre los resultados de los estudios controlados con placebo, ya que, en general, su duración es breve, por lo que la diferencia entre el tratamiento activo y el placebo se ve maximizada en comparación con la diferencia hallada en estudios de mayor duración.

Patogenia

Una de las vías posiblemente asociadas con la relación entre el ACV y el tratamiento antipsicótico es la facilitación de los procesos trombóticos. Según lo informado, los antipsicóticos de baja potencia, la clozapina y otros AA aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso, que podría relacionarse con la inducción de obesidad e hiperleptinemia y con aumento del nivel de anticuerpos antifosfolípidos y de la actividad coagulatoria. También serían importantes los efectos adversos cardiovasculares de los antipsicóticos, como la hipotensión ortostática y las arritmias. Otros autores informaron la asociación entre el nivel alterado de la citoquina proinflamatoria interleuquina 6 y el ACV en pacientes con esquizofrenia, depresión grave y demencia. También se halló una asociación entre el ACV y los niveles elevados de homocisteína o los trastornos del metabolismo de los fosfolípidos. En cuanto a los factores epigenéticos involucrados en el ACV, se destaca la inhibición de la histona deacetilasa.

En algunos estudios se sugirió que los antipsicóticos tienen efectos neuroprotectores ante la aparición del ACV. Por ejemplo, en animales de experimentación con isquemia focal cerebral, tratados con dosis bajas de risperidona, olanzapina y haloperidol, se halló disminución del volumen de los infartos. También debe considerarse que muchos pacientes con demencia presentan comorbilidades con otras enfermedades mentales graves, como la esquizofrenia, que pueden aumentar el riesgo de ACV.

Recomendaciones para la práctica clínica

Aún no existen recomendaciones oficiales respecto del riesgo de ACV asociado con la administración de AT o AA; no obstante, los profesionales deben tener en cuenta que la prescripción de cualquiera de ellos en ancianos con demencia debe ser cautelosa y tener lugar sólo ante el fracaso de otras opciones terapéuticas. Se recomienda especial precaución a la hora de tratar pacientes con demencia vascular y deterioro cognitivo grave, debido al riesgo elevado de ACV asociado con estos cuadros.

Antes de iniciar el tratamiento, el profesional debe brindar información al paciente y sus familiares y obtener un consentimiento informado. La droga a administrar debe elegirse según las características del paciente y sus antecedentes terapéuticos. Una vez elegido el fármaco es importante minimizar los factores modificables de riesgo cerebrovascular. La evaluación debe ser especialmente minuciosa durante las primeras semanas de tratamiento antipsicótico, ya que en esta etapa tiene lugar la mayoría de los eventos cerebrovasculares. La intervención debe ser multidisciplinaria e involucrar especialistas en psiquiatría, neurología, medicina general, geriatría y enfermería, con el fin de brindar una atención integral.

Conclusión

El tratamiento antipsicótico de los ancianos con demencia debe estar precedido por la evaluación de los factores de riesgo cerebrovascular y la consideración de la eficacia general de los agentes típicos y atípicos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría