La Presencia de Algunos Genes Puede Predecir la Evolución de los Pacientes con Enfermedad de Crohn

• AUTOR : Cleynen I, Gonzalez J, Sans M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Genetic Factors Conferring an Increased Susceptibility to Develop Crohn’s Disease also Influence Disease Phenotype: Results from the IBDchip European Project
• CITA : Gut 62(11):1556-1565, Nov 2013
• MICRO : La identificación de marcadores genéticos que sirvan como factores predictivos de la evolución de la enfermedad de Crohn es una meta muy buscada, ya que permitiría seleccionar tempranamente los pacientes en condiciones de recibir tratamiento específico.

Introducción y objetivos

La enfermedad de Crohn es una patología inflamatoria intestinal crónica y recidivante. Se caracteriza por su heterogeneidad con respecto a la localización, el comportamiento y la gravedad de su presentación. Si bien la mayoría de los pacientes tienen una enfermedad sin complicaciones en el momento del diagnóstico, muchos de ellos evolucionan hacia cuadros más complicados. La capacidad de identificar a aquellos que seguirán evoluciones complicadas permitiría implementar terapéuticas biológicas tempranas individualizadas y evitaría tratamientos innecesarios.

La causa de la enfermedad inflamatoria intestinal es multifactorial y aún no está completamente comprendida. El patrimonio genético de la enfermedad de Crohn ha sido extensamente estudiado, lo que ha dado por resultado conocimientos significativos sobre los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad. La presencia de determinados genes —aislados o en combinación— se asocia con mecanismos fisiopatológicos tales como la alteración de la composición bacteriana de la microflora por parte de la mucosa intestinal (gen NOD2), los trastornos de la regulación de la inmunidad adaptativa (gen IL23R), la autofagia deficiente (genes ATG16L1 e IRGM) y el estrés del retículo endoplásmico (genes XBP1 y ORMDL3).

La identificación de marcadores genéticos que sirvan como predictores de la evolución de la enfermedad es una meta muy buscada. Los marcadores genéticos presentan la ventaja de ser estables en el tiempo, de no verse afectados por las recrudescencias o recaídas de la enfermedad, de estar presentes antes del comienzo manifiesto de la enfermedad y de ser fáciles de detectar.

Más de 100 locus de riesgo para la enfermedad inflamatoria intestinal han sido identificados mediante la exploración extensa del genoma y a través de metanálisis de investigaciones genéticas. El mérito principal de los estudios genéticos en la enfermedad inflamatoria intestinal ha sido, hasta ahora, el descubrimiento de los mecanismos que asocian los locus genéticos de susceptibilidad para la enfermedad de Crohn con las vías importantes para la patogenia de la enfermedad. Varios estudios han mostrado que los pacientes portadores de las variantes NOD2 tienen un riesgo aumentado de desarrollar estenosis intestinales y fístulas en sitios diferentes de la zona perianal. Estos pacientes requieren intervenciones quirúrgicas tempranas en las etapas iniciales de la enfermedad.

Un metanálisis de las investigaciones del genoma completo en pacientes con enfermedad de Crohn ha identificado un total de 71 regiones genómicas de susceptibilidad. Previamente, otro metanálisis había identificado 30 regiones de susceptibilidad y 10 locus de riesgo específico.

El objetivo de este estudio retrospectivo fue investigar, en una cohorte multicéntrica de gran tamaño, la influencia de estos locus sobre la evolución clínica de la enfermedad de Crohn, y elaborar un modelo estadístico capaz de predecir la evolución clínica del paciente.

Pacientes y métodos

Participaron del estudio ocho hospitales europeos que incluyeron un total de 1 528 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Crohn. Todos los centros participantes eran unidades de enfermedad inflamatoria intestinal en hospitales de referencia de alta complejidad. Los comités de ética de cada hospital aprobaron el estudio en forma independiente.

El diagnóstico de enfermedad de Crohn se basó en los criterios clínicos, endoscópicos e histológicos aceptados. La localización y el comportamiento de la enfermedad fueron registrados de acuerdo con la clasificación de Montreal. Debido a que el comportamiento de la enfermedad de Crohn varía en muchos pacientes con el transcurso del tiempo, se requirió un seguimiento mínimo de 10 años para prevenir el sesgo de selección de la muestra.

Se registraron adicionalmente características básicas, clínicas y fenotípicas, que incluyeron el sexo, el tabaquismo (definido como el consumo de más de un cigarrillo por día), la edad al diagnóstico, el uso de agentes anti-FNT o inmunomoduladores (tiopurinas, azatioprina, 6-mercaptopurina y metotrexato) dentro de los tres años del diagnóstico inicial.

Fueron definidos como resultados de interés para el seguimiento ocho manifestaciones clínicas de la enfermedad: localización ileal (L1), localización colónica (L2), localización ileocolónica (L3), estenosis (B2), fístulas internas (B3), enfermedad perianal, resección intestinal y manifestaciones extraintestinales. Se definió la resección intestinal como cualquier resección de intestino delgado, intestino grueso o plástica de una estenosis, con exclusión de cualquier cirugía local por fístula perianal. Se definieron como manifestaciones extraintestinales la presencia de manifestaciones articulares (artritis), cutáneas (eritema nudoso, pioderma) u oculares (iritis, epiescleritis). Se consideró enfermedad de Crohn complicada cuando se detectó la presencia de estenosis intestinal, fístulas internas, enfermedad perianal o necesidad de resección intestinal.

La determinación de los genotipos del ADN fue realizada con amplificación previa en las muestras que presentaban baja concentración de ADN genómico. Todos los locus de riesgo referidos en la literatura para la enfermedad de Crohn fueron incluidos en este estudio.

Para las estadísticas descriptivas se calcularon los porcentajes para las variables categóricas, y las medias o medianas para los datos de variables continuas. Los análisis de asociación entre cada fenotipo individual y los polimorfismos de nucleótido único fueron realizados con la prueba del cociente de verosimilitud, basada en un modelo de regresión logística que consideró las formas codominantes y aditivas de la herencia, y que utilizó el criterio de información de Akaike. Se estimó el odds ratio (OR) bruto con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%). El método de corrección de Bonferroni fue aplicado para evitar resultados positivos falsos debidos a pruebas múltiples. La consistencia de cada hallazgo individual fue ulteriormente investigada por un análisis de bootstrap sistematizado.

Los modelos de regresión logística multivariada, que incluyeron variables con un valor de p < 0.20 en el análisis univariado, utilizaron un procedimiento progresivo escalonado.

El tiempo transcurrido hasta la aparición de alguno de los eventos estudiados fue analizado con las curvas de Kaplan-Meier. Todas las variables con un valor de p < 0.05 en el análisis de Kaplan-Meier fueron ulteriormente investigadas con modelos de regresión multivariada de Cox.

Finalmente, se computó una puntuación genética para cada evento clínico que consideró todas las variantes de alelos de riesgo. Esta puntuación fue analizada con el método de Kaplan-Meier y la prueba del orden logarítmico.

Resultados

El tiempo de seguimiento de la cohorte fue de 18 años (mediana). El número total de pacientes estudiados fue de 1 528; el 51.9% eran del sexo femenino y la edad al diagnóstico fue de 26.2 ± 10.5 años (media ± DE). Las características de los pacientes fueron homogéneas en los ocho centros de incorporación.

La presencia del gen NOD2, en sus tres variantes investigadas, mostró la asociación más fuerte con todos los resultados estudiados, excepto con la enfermedad perianal: localización ileal (p = 2.02 x 10-06, OR = 1.90) y estenosis (p = 3.16 x 10-06, OR = 1.82); enfermedad penetrante (p = 1.26 x 10-02, OR = 1.25); requerimiento de cirugía (p = 2.28 x 10-05, OR = 1.73); evolución complicada (p = 6.86 x 10-06, OR = 2.96).

El análisis multivariado confirmó que la presencia de los gen NOD2 y SBNO2, así como la ausencia de uso de inmunomoduladores en los primeros tres años después del diagnóstico, fueron factores predictivos independientes de enfermedad de localización ileal. La presencia de cualquier variante alélica del gen NOD2 fue el factor genético más fuertemente asociado con el compromiso colónico, pero en este caso mostró un efecto protector. El análisis multivariado confirmó también que otros factores genéticos (genes ZPBP y JAK2), el tabaquismo y la mayor edad al diagnóstico fueron factores independientes de predicción para la enfermedad ileocolónica.

El uso de inmunomoduladores (azatioprina/6-mercaptopurina y metotrexato) en los primeros tres años después del diagnóstico fue el factor independiente más fuertemente asociado con la prevención de complicaciones estenóticas en la enfermedad de Crohn: estenosis intestinal (p = 1.48 x 10-06, OR = 0.35); requerimiento de cirugía (p = 1.71×10-07, OR = 0.34).

Respecto de la enfermedad perianal, los factores más fuertemente asociados con esta complicación fueron la edad al momento del diagnóstico, la utilización de agentes anti-FNT en los primeros tres años de evolución, la localización ileocolónica de la enfermedad y el tabaquismo.

La asociación entre las variantes del gen NOD2 y la enfermedad estenosante produjo que estas variantes estuvieran también asociadas con la necesidad de resección intestinal y con la evolución complicada de la enfermedad de Crohn. Otros factores independientemente asociados con estas complicaciones fueron los genes LOC441108, SLC22A23, PRDM1 y TAB2/MAP3K7IP2, así como el uso de inmunosupresores en los primeros tres años de la enfermedad.

Discusión y conclusiones

Existen indicios crecientes de que la intervención temprana con tratamientos biológicos en la enfermedad de Crohn produce beneficios rápidos y duraderos, que incluyen evitar el uso de corticoides, reducir el número de internaciones y disminuir el requerimiento de cirugías. Es de interés, por lo tanto, disponer de la posibilidad de definir, en las etapas tempranas de la enfermedad, cuáles pacientes tienen riesgo elevado de presentar complicaciones futuras.

Este estudio confirma que la portación de cualquier variante alélica del gen NOD2 es un fuerte predictor de una evolución complicada de la enfermedad (localización ileal, comportamiento estenosante de la enfermedad, necesidad de resección intestinal), a la vez que es protector de la enfermedad colónica.

La presencia del gen JAK2 también se asoció fuertemente con una evolución complicada de la enfermedad (compromiso ileal y menor tiempo de evolución hasta la aparición de estenosis).

El uso de terapéutica inmunomoduladora en forma temprana (dentro de los tres años del diagnóstico inicial) protege fuertemente de la estenosis, de la necesidad de cirugía y de progresión de la enfermedad asociada a complicaciones.

Las pruebas moleculares genéticas podrían ser útiles en un enfoque diagnóstico que integre elementos clínicos y moleculares. En particular, el OR para la homocigosis del gen NOD2 indica que el riesgo se triplica o cuatriplica cuando el gen está presente, y que el uso de inmunomoduladores en forma temprana reduce en tres veces el porcentaje de requerimiento de cirugía. El desarrollo de un puntaje de riesgo basado en la presencia de factores genéticos, ambientales, clínicos y microbiológicos para la enfermedad de Crohn permitiría anticipar la evolución de la enfermedad e iniciar tempranamente los tratamientos específicos para la misma.

Ref : GASTRO.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología