La Prevención de los Defectos del Tubo Neural

• AUTOR : Wallingford J, Shaw G, Niswander L, Finnel R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Continuing Challenge of Understanding and Preventing Neural Tube Defects
• CITA : Science 339(6123), Mar 2013
• MICRO : Para prevenir los defectos del tubo neural es fundamental conocer el proceso de desarrollo temprano del sistema nervioso central.

Introducción

Las alteraciones congénitas están presentes en 1 de cada 33 recién nacidos de Estados Unidos, según informes de los Centers for Disease Control and Prevention. Se estima que, a nivel mundial, está afectado el 6% de todos los neonatos. Los defectos del tubo neural (DTN) se encuentran entre los más frecuentes y discapacitantes. A pesar de los desafíos que plantean para los pacientes, sus familias y la sociedad en su conjunto, la investigación sobre los factores etiológicos no ha avanzado de igual modo que para otras enfermedades.

Los DTN son provocados por una combinación compleja de interacciones genéticas y ambientales. Se lograron dos avances significativos en su prevención y tratamiento. En primer lugar, la administración de ácido fólico (AF) durante la edad reproductiva puede reducir significativamente el riesgo de que una mujer tenga un hijo con DTN. En segundo lugar, estudios recientes demostraron que la reparación en el útero de la espina bífida mejora significativamente la evolución del paciente.

Sin embargo, después de dos décadas de utilización de folato en los Estados Unidos, las tasas de DTN continúan altas y el mecanismo por el cual el folato actúa sobre estas anomalías aún no se comprende cabalmente. Además, incluso después de una reparación quirúrgica exitosa, los pacientes presentan complicaciones neurológicas en el largo plazo. Los DTN siguen representando un problema importante para la salud pública; afectan a 1 niño cada 2 000 nacidos en Estados Unidos y la incidencia es mayor en otras áreas como China y América Latina.

El objetivo de este estudio fue examinar el proceso de desarrollo del tubo neural y cómo dicho proceso puede conducir a los DTN. Los autores se plantearon preguntas de investigación sobre la efectividad de la prevención de los DTN mediante AF, la base molecular de su acción y los genes que determinan la susceptibilidad a estos transtornos.

Defectos del tubo neural

Los DTN surgen como alteraciones en el desarrollo embrionario. Durante la embriogénesis, el sistema nervioso central se desarrolla a partir de una formación plana de células que posteriormente se curva y cierra para formar el sistema nervioso central, hueco en un principio. Cuando el proceso de cierre del tubo neural se interrumpe, surgen los DTN. Los cambios celulares y los mecanismos moleculares que conducen a estos defectos en los seres humanos son en gran parte equiparables a los de los animales en los que han sido estudiados, como ratones, aves y anfibios. De hecho, mediante los modelos en animales se ha establecido un marco global para comprender los procesos de desarrollo de los DTN, que abarcan una gama de malformaciones morfológicamente distintas. Tal heterogeneidad es un aspecto importante pero no bien entendido del fenotipo. En general, los DTN se asocian con defectos en las estructuras óseas superpuestas, como la bóveda craneal y los arcos neurales. El tejido neural queda expuesto, por lo que la mayor parte de los DTN primarios se denominan abiertos. Otro grupo de alteraciones del tubo neural están cerradas o cubiertas de piel, y en muchas ocasiones su etiología se desconoce. Los DTN abiertos se clasifican también según su extensión y ubicación vertebral.

Se denomina anencefalia a los DTN restringidos a la región craneal. Es un cuadro letal y se caracteriza por la ausencia de la bóveda craneal y alteraciones graves en los hemisferios cerebrales. En general el cerebelo está ausente y el tallo cerebral puede ser hipoplásico. Los DTN restringidos a la porción caudal del tubo neural son la espina bífida o mielomeningocele. Este cuadro es más frecuente que la anencefalia y se asocia con defectos en los arcos neurales, a través de los cuales sobresalen las meninges y el tejido de la médula espinal. La mayoría de los fetos con mielomeningocele nacen vivos. Con el tratamiento adecuado es frecuente que sobrevivan hasta la adultez. En la craneorraquisquisis falla el cierre del tubo neural a nivel cerebral y de la médula espinal. Es una enfermedad muy poco frecuente y letal.

La prevalencia de los DTN abiertos difiere en el tiempo y también geográficamente. En relación con la carga de las enfermedades tropicales desatendidas en las poblaciones humanas, hasta ahora explicadas por determinados polimorfismos genéticos, es poco lo que se conoce. Aún no se han publicado los resultados de un amplio estudio genómico centrado en los DTN.

El impacto de la nutrición materna, específicamente la ingesta de folato, es un factor ambiental importante. El AF reduce el riesgo de embarazos con fetos afectados por DTN, pero entre el 30% y el 50% de los casos no se previenen con folato. También deben considerarse otros factores ambientales, como la diabetes materna pregestacional insulinodependiente, la obesidad previa al embarazo o el uso materno de fármacos como el ácido valproico.

Diagnóstico, tratamiento y evolución

Es frecuente que la reparación quirúrgica de la espina bífida se realice poco después del nacimiento. Para identificar a las embarazadas en riesgo de que sus hijos estén afectados por DTN se miden los niveles séricos maternos de alfafetoproteína y se realizan amniocentesis y ecografías.

En un estudio aleatorizado reciente se demostró que la reparación intrauterina de la espina bífida permitió que el paciente mejorara sus funciones motoras, la deambulación y el desarrollo mental, en comparación con los niños operados después del parto. Además, sólo el 40% de los niños intervenidos intraútero requirió una derivación ventriculoperitoneal al año, en comparación con el 82% de aquellos operados luego del nacimiento.

Sin embargo, aun después del tratamiento quirúrgico persiste un riesgo elevado de que los niños presenten alteraciones del sistema nervioso, como hidrocefalia y malformaciones craneales, que pueden presionar el cerebro hacia el canal espinal. También son frecuentes la debilidad o parálisis de las extremidades, la pérdida de la sensibilidad y las disfunciones intestinales y vesicales. Otros riesgos de los pacientes con espina bífida son las anomalías ortopédicas como el pie zambo, las contracturas, la luxación de cadera, la escoliosis y la cifosis. Además, aunque la mayor parte de los pacientes tiene una inteligencia normal, pueden presentarse dificultades cognitivas y lingüísticas.

La prevención primaria con ácido fólico

Los DTN tiene como estrategia de prevención primaria el aporte complementario periconcepcional con folato. Aún está pendiente comprender cómo actúa. El folato es esencial para numerosas reacciones celulares que incluyen la síntesis de purinas y timidilato, la biosíntesis de ADN y ARN y la producción de metilos por la S-adenosil metionina (SAM), utilizados en la metilación de ADN, histonas, proteínas y lípidos. Por tal motivo, los déficits en el metabolismo del AF podrían afectar la proliferación celular, la supervivencia celular, la regulación transcripcional y otras reacciones celulares. Las alteraciones de cualquiera de estos procesos interrumpiría el correcto cierre del tubo neural.

Para estudiar estos procesos se han utilizado modelos con animales, en particular los modelos de DTN de ratón. Los científicos estiman que esos modelos son representativos de la neurulación humana (proceso embriológico por el cual se forma el tubo neural), tanto anatómica como molecular, además de que en ellos es posible modificar los niveles de folato antes del embarazo o después de éste para estudiar sus efectos.

Actualmente, en la población estadounidense sin deficiencia de folato, en la mayoría de los embarazos humanos los niveles de AF están dentro del rango normal. En estudios recientes se encontró poca relación entre el riesgo de presentar DTN y la ingesta materna de AF, pero quizá se deba a que ya se han evitado los DTN sensibles al AF. Por lo tanto, es posible que los déficits en la vía del AF sean responsables de sólo una fracción del riesgo de presentar DTN.

Las interacciones genéticas y ambientales

Hasta el momento, sólo 23 de los más de 200 DTN identificados por mutaciones en modelos con animales (ratones) fueron probados en su respuesta al AF. Como se refirió, es poco probable que las alteraciones en el metabolismo del AF expliquen por completo los efectos mediados por el AF.

Contrariamente a lo esperado, en unos pocos modelos de DTN en ratones tratados con AF se presentaron algunos efectos perjudiciales, como el aumento del riesgo de DTN o de pérdida del embrión. En 1997 se planteó que parte de la disminución en la aparición de DTN podría deberse a abortos espontáneos. Pero predomina el consenso de que en los seres humanos, en una escala poblacional, el AF tiene un efecto preventivo. Es necesario realizar estudios adicionales en modelos con animales para determinar si existen determinadas mutaciones genéticas o vías metabólicas más susceptibles, positiva o negativamente, a los efectos del AF.

El AF tendría el potencial de causar cambios epigenómicos. Los cambios en los niveles de SAM podrían afectar la metilación del ADN y la modificación de las histonas e influir en la transcripción genética. Las dietas enriquecidas con donantes de metilo pueden inducir alteraciones en la expresión de los genes, y la exposición generacional a largo plazo podría resultar en el aumento de variaciones en la metilación del ADN, incluso en ratones silvestres.

Además, con datos contradictorios, se ha planteado si el aumento en la ingesta de AF, que actúa a través del ciclo de la metilación, predispondría a la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Con respecto al riesgo de DTN, en roedores con mutaciones se demostró una respuesta beneficiosa al aumento del AF en un único período de gestación, pero perjudicial sobre múltiples generaciones. La respuesta diferente según la duración de la exposición al AF muestra las dificultades para seleccionar la mejor manera de modelar la exposición humana.

La variación en el riesgo de DTN en función de la duración de la exposición al AF se orienta hacia la posibilidad de que se produzcan cambios epigenéticos. En este sentido, se encuentran en estudio las mutaciones en genes que afectan la metilación del ADN, la modificación de histonas, sobre todo la acetilación, o el resultado de la remodelación de la cromatina en DTN en ratones.

El ácido valproico, fármaco antiepiléptico inhibidor de la histona desacetilasa, es un factor de riesgo conocido para los DTN en los seres humanos. También se ha observado que los DTN en ratones portadores de mutaciones en la histona acetiltransferasa Gcn5 o Cited2 pueden prevenirse con suplementos de AF.

La influencia epigenética fue planteada para explicar el predominio de los DTN craneales en las mujeres. La inactivación del cromosoma X se mantiene por la metilación del ADN, por lo que después de cada división celular habría mayor demanda para el ciclo de metilación en las células femeninas que en las masculinas.

Los autores sostienen que en general se subestima la complejidad del desarrollo del tubo neural. Si bien se puede describir como una hoja que se enrolla para formar un tubo, en realidad es la suma de varios cambios específicos en el comportamiento celular. La epidermis, por ejemplo, generaría una fuerza de empuje que favorecería el movimiento de los pliegues neurales hacia la línea media.

El proceso de desarrollo del tubo neural en el eje rostrocaudal se inicia en múltiples sitios a lo largo del eje, desde los que progresa rostral y caudalmente. Los mecanismos celulares que impulsan el enrollado del tubo neural difieren en las diferentes regiones. Estos hechos cobran importancia debido a la heterogeneidad de las alteraciones observadas en los seres humanos (espina bífida, anencefalia).

Uno de los procesos celulares, llamado de constricción apical, convierte las células columnares en células en forma de cuña. Así, conduce a la flexión localizada del epitelio neural, facilitando el desarrollo del tubo neural.

Mucho de lo que se conoce sobre de los eventos dinámicos del desarrollo del tubo neural en los vertebrados proviene de los estudios de imagen in vivo de embriones de anfibios y de pollo y, recientemente, en ratones.

En los estudios sobre la genética de los DTN en modelos con animales se han identificado cientos de genes que podrían estudiarse en los seres humanos. Se dividen en diversas categorías funcionales, desde algunos predecibles como los reguladores de la adhesión celular, a otros menos predecibles que regulan el transporte de electrones y la reparación de los daños del ADN.

En estos modelos se ha observado que los genes con funciones biológicas celulares comunes tienden a asociarse con subtipos similares de DTN. Los vínculos de determinados módulos genéticos con ciertos subtipos sugieren que el diagnóstico más preciso y específico de los subtipos de DTN humanos podría facilitar la comprensión de cómo influyen los polimorfismos genéticos en la aparición de los DTN en los seres humanos.

Al estudiar la morfogénesis del tubo neural de los ratones se confirmó que los cilios, pequeñas protuberancias celulares microtubulares, son esenciales para el mecanismo de señalización entre las células. En los ratones, la mutación de los genes relacionados con los cilios provoca exencefalia. Además, estas estructuras son necesarias para la transducción de la señalHedgehog, que se ha relacionado directamente con mecanismos como la flexión del epitelio neural, proceso facilitado por la constricción apical. En los seres humanos, las alteraciones de los cilios también se relacionaron con diversas enfermedades, incluidas las formas leves y graves de DTN.

Investigaciones sobre la red PCP, descubierta en la mosca Drosophila, han mostrado la importancia de las alteraciones genéticas que pueden afectarla, como las enfermedades por DTN en modelos con animales y también en los seres humanos. Los DTN en los pacientes con mutaciones del gen PCP incluyen alteraciones craneales, espina bífida y defectos cerrados del tubo neural.

Aumentar el conocimiento sobre el genotipo y el fenotipo de los genes con una función biológica compartida es útil para demostrar la importancia de los genes relacionados con los cilios y los de PCP en la determinación de la susceptibilidad a los DTN en los seres humanos.

Entre las perspectivas de las investigaciones en desarrollo se encuentran: la identificación de las mutaciones asociadas con los DTN en los seres humanos, los estudios epigenómicos y la creación de nuevas terapias para los DTN que no responden al AF, basándose en el conocimiento de las vías moleculares involucradas.

Actualmente la investigación con células madre pluripotenciales inducidas permite estudiar en forma directa los procesos biológicos básicos en células derivadas de pacientes humanos. Con la reciente demostración de que pueden observarse eventos complejos morfogenéticos tridimensionales in vitro utilizando células madre, es concebible que pueda utilizarse la misma tecnología para modelar los DTN. Esto permitiría por primera vez realizar estudios directos y dinámicos de la morfogénesis neuronal en las células humanas. También podrían compararse en forma directa los tejidos normales y los afectados, lo que aumentaría la eficacia de los estudios de transcriptómica y epigenómicos planteados previamente. Por último, podrían proporcionar material para el análisis en un tiempo más breve, con la posibilidad de encontrar moléculas útiles para la prevención o el tratamiento.

Los autores concluyen que al mismo tiempo que no es posible definir las causas de los DTN, su incidencia continúa elevada. Además, este grupo de enfermedades se traduce en un gran costo en términos de carga física, emocional y financiera para el niño afectado y sus familias.

En la actualidad se ha podido superar las barreras técnicas que no permitían investigar las causas posibles, especialmente las genéticas. Se encuentran disponibles fuentes de datos en seres humanos, como los registros del National Birth Defects Prevention Study, que incluyen los datos ambientales, de estilo de vida y las muestras de ADN de miles de mujeres y sus hijos. Además, los avances rápidos obtenidos por la investigación en modelos con animales han contribuido significativamente en la comprensión de la base genética de los DTN en los seres humanos y la interacción entre los genes y los factores ambientales.

 

Ref : GINECO, PEDIAT, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Neurología - Pediatría