La Producción Tisular de Cortisol Parece ser un Factor Asociado con Diversos Trastornos Metabólicos

• AUTOR : Walker BR
• TITULO ORIGINAL : Cortisol:: Cause and Cure for Metabolic Syndrome?
• CITA : Diabetic Medicine 23(12):1281-1288, Dic 2006
• MICRO : El síndrome de Cushing y el síndrome metabólico comparten varias características clínicas. Es posible que la producción y el metabolismo del cortisol en el tejido adiposo cumplan un papel decisivo en la aparición del síndrome metabólico.

Introducción

El cortisol es secretado por las glándulas adrenales bajo el estímulo del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA). En situaciones de estrés agudo (por ejemplo, cirugía o infección sistémica), este eje se activa y hay mayor producción de cortisol. Sin embargo, cuando la secreción elevada de cortisol se mantiene en el tiempo aparece el síndrome de Cushing. Los pacientes con este trastorno presentan obesidad central, hipertensión, intolerancia a la glucosa y dislipidemia, hallazgos similares a los que se observan en sujetos con síndrome metabólico (SM). La mayoría de las alteraciones del síndrome de Cushing desaparecen cuando se reduce el exceso de corticoides en sangre y, debido a las asociaciones señaladas, es razonable estimar que los tratamientos destinados a disminuir los niveles plasmáticos de cortisol podrían ser de ayuda en pacientes con SM.

Eje HHA en el SM

La concentración plasmática de cortisol es muy variable durante el día y en respuesta a diversas situaciones fisiológicas de estrés, a la ingesta y a la actividad física. Es por ello que la determinación de la secreción de cortisol en 24 horas, una prueba que se emplea para el diagnóstico del síndrome de Cushing, puede no ser suficientemente sensible para manifestar alteraciones leves en el eje HHA. Además, señala el autor, el cortisol libre en orina de 24 horas sólo representa una fracción muy pequeña de la producción de cortisol.

Existen indicios de que el cortisol aumenta en pacientes con SM; además, hay mayor respuesta a dosis bajas (1 µg) de ACTH, un fenómeno que sugiere hipertrofia adrenal. Por el contrario, en pacientes con obesidad (en presencia o ausencia de SM), el índice de depuración metabólica del cortisol se incrementa y, por lo tanto, tiende a reducirse la concentración plasmática. Por el momento no se conoce cuál es el mecanismo que induce la activación del eje HHA en pacientes con SM pero existe la posibilidad de que esté «programado» por eventos que aparecen en las primeras etapas de la vida. De hecho, en los seres humanos, el bajo peso al nacer se asocia con la aparición posterior de SM y también con elevación de los niveles de cortisol hasta 70 años más tarde. No obstante, todavía no se conocen los mecanismos moleculares que inducen esta activación persistente del eje HHA.

Respuesta tisular a los glucocorticoides

Los estudios tradicionales consisten en la determinación de los niveles de hormonas en sangre; en cambio, gracias a los avances en biología en la actualidad es posible evaluar la respuesta de los diversos tejidos a un determinado estímulo. Así, se comprobó que los órganos (y las personas) no responden de igual forma a la misma concentración de hormonas. La valoración de la vasoconstricción dérmica a la aplicación tópica de esteroides sugiere que la sensibilidad tisular a los corticoides está aumentada en pacientes con SM. Además, diversos polimorfismos en el gen del receptor de glucocorticoides (RG) y la mayor producción de cortisol en músculo esquelético se asocian con la aparición de SM.

El contenido de enzimas en los tejidos blanco es un elemento decisivo en la especificidad tisular: la concentración enzimática reduce o amplifica los niveles intracelulares del ligando. En el caso del cortisol, las 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11HSD), cumplen un papel importante, dado que transforman el cortisol en cortisona y viceversa. La 11HSD tipo 2 interviene en la inactivación del cortisol en riñón, con lo cual se protegen los receptores mineralocorticoides y se permite el acceso selectivo de la aldosterona. En un porcentaje considerable de pacientes con hipertensión esencial sensible a la sal se detectan defectos en la 11HSD2; en cambio, en el SM, la 11HSD1 sería de mayor trascendencia.

11HSD1 y metabolismo

La 11HSD1 se expresa en numerosos tejidos, entre ellos, células adiposas e hígado. En estos órganos hay abundante cantidad de RG, no así de receptores para los mineralocorticoides. La actividad direccional de esta enzima favorece la conversión de cortisona en cortisol, con lo cual se incrementa la concentración local de cortisol y la activación de los RG. Este proceso se confirmó con estudios experimentales en animales transgénicos. Por ejemplo, los ratones con expresión excesiva de la 11HSD1 en tejido adiposo tienen obesidad central, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión y los animales con expresión exagerada de la misma enzima en hígado muestran hiperinsulinemia e hipertensión pero no presentan obesidad o intolerancia a la glucosa. En conjunto, los datos sugieren que la mayoría de los efectos de los glucocorticoides en el SM está mediada por el tejido adiposo. Los animales con alteración genética en la expresión de la 11HSD1 parecen estar protegidos contra el SM. Las observaciones en animales motivan importantes interrogantes en el ser humano: por ejemplo, debe determinarse la participación de la 11HSD1 en la concentración intracelular de cortisol y en la aparición del SM; además, sería de gran interés establecer el efecto terapéutico de la inhibición enzimática sobre los niveles de cortisol en el interior de la células sin afectar la capacidad de respuesta del eje HHA al estrés.

Regeneración de cortisol extraadrenal en seres humanos

Este punto no es fácil de estudiar porque muchos órganos tienen la capacidad de convertir el cortisol en cortisona y viceversa, debido a la expresión simultánea de las 2 isoenzimas 11HSD o por la expresión de otras enzimas que inactivan el cortisol de manera que se complica la determinación de la producción neta a partir de la 11HSD1. Recientemente, el autor creó un isótopo radiactivo que permite medir el cortisol que se regenera a partir de la cortisona. De esta forma se constató que la circulación visceral genera casi un 25% del cortisol que se produce en las glándulas adrenales. Casi un tercio del cortisol en la circulación esplácnica proviene del hígado, mientras que el resto lo produciría el tejido adiposo visceral. En conjunto, los hallazgos sugieren que hay regeneración periférica sustancial del cortisol, con lo cual se altera la concentración intracelular y los niveles de hormona en el sistema portal. Por lo tanto, el cortisol es una hormona más de las tantas que produce el tejido adiposo y que participa en la aparición de resistencia a la insulina en asociación con obesidad central.

Actividad de la 11HSD1 en el SM

Los cambios son específicos de tejido; en seres humanos con obesidad, la actividad hepática de la 11HSD1 disminuye, mientras que la del tejido adiposo aumenta, de manera tal que la regeneración de cortisol en todo el cuerpo o en la circulación visceral no se modifica. Sin embargo, la determinación de la producción de cortisol en el tejido adiposo mediante microdiálisis indica que la regeneración local de cortisol está aumentada (aproximadamente 5% por hora en sujetos delgados en comparación con 30% en pacientes obesos). La relación entre cortisol y cortisona en orina de 24 horas no siempre indica la actividad de la 11HSD1 y, en opinión del autor, este cociente no debería utilizarse solo para conocer la actividad de la enzima.

El aumento de la 11HSD1 en tejido adiposo en personas obesas obedece a un mecanismo transcripcional; los estudios genéticos mostraron asociaciones entre los polimorfismos del gen que codifica la 11HSD1, la diabetes tipo 2 y la hipertensión; en cambio, no se encontró una relación con la obesidad, un fenómeno que sugiere que la 11HSD1 podría determinar la respuesta metabólica a este trastorno pero no la obesidad per se.

Inhibición de la 11HSD1 en la terapia del SM

Varias industrias farmacéuticas están abocadas a crear agentes que inhiban selectivamente la 11HSD1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y de la obesidad. Los resultados preliminares en animales son muy alentadores. Al mismo tiempo, en seres humanos se ha estudiado el efecto de la carbenoxolona, un fármaco que permite evaluar los efectos de la inhibición de la 11HSD1 sobre la sensibilidad a la insulina. En voluntarios sanos, la droga incrementa la sensibilidad a la insulina en experimentos de clampeo hiperinsulinémico. Sin embargo, en pacientes obesos sin diabetes, la carbenoxolona no tiene efecto sobre la sensibilidad a la insulina y, en sujetos con diabetes tipo 2, la droga no modifica la concentración de la hemoglobina glucosilada. Quizá la escasa acción de la droga en este contexto obedezca a su baja potencia en tejido adiposo. Es posible que la inhibición de la 11HSD1 en hígado -pero no en tejido adiposo- sea insuficiente en pacientes con obesidad.

Glucocorticoides, 11HSD y enfermedad cardiovascular

En ratones ApoE-/-, la inhibición de la enzima protege contra la aparición de aterosclerosis, aparentemente por mecanismos que no se relacionan con el descenso de los lípidos; la 11HSD1 participaría directamente en la fisiopatología de la pared vascular, un hecho posible, dado que la enzima se expresa en las células de músculo liso de la pared del vaso y en macrófagos presentes en las lesiones de ateroma.

Los corticoides ejercen efectos complejos sobre la vasculatura. La pared del vaso expresa RG y receptores para los mineralocorticoides pero la participación de los esteroides en la enfermedad vascular se conoce poco. Aunque cabe suponer que su acción antiinflamatoria podría proteger contra la aparición de aterosclerosis (los glucocorticoides evitan la proliferación de la íntima vascular en respuesta a ciertas lesiones), 2 amplios estudios farmacológicos mostraron que la administración de esteroides exógenos se asocia con mayor riesgo cardiovascular.

Los trabajos en ratones que no expresan la 11HSD2 mostraron protección de las células endoteliales frente a la exposición exagerada de corticoides; en cambio, los animales 11HSD1-/- presentan una función vascular normal. En anillos aislados de aorta cultivados en condiciones especiales aparecen vasos nuevos; la angiogénesis se inhibe en presencia de la 11hidroxi-glucocorticoide corticosterona activa y por la 11 dehidrocorticosterona. Este último efecto se reduce en presencia de carbenoxolona y está ausente en ratones 11HSD1-/-

En animales sometidos a implante subcutáneo de poliuretano (que estimula la angiogénesis) y en ratones en los que se indujo infarto de miocardio por la ligadura de las coronarias se observaron los mismos resultados. Los hallazgos sugieren que la regeneración de corticoides en la pared vascular modifica la respuesta proliferativa local; en este contexto, la inhibición de la 11HSD1 podría ser de beneficio durante la reperfusión colateral del tejido isquémico. En cambio, se desconoce el significado de estos efectos en la patogenia de la angiogénesis que tiene lugar en la retinopatía y en el crecimiento de tumores sólidos.

Resumen

El papel de los glucocorticoides en el SM reflejaría una activación programada desde los primeros momentos de la vida; en este escenario, la mayor concentración de cortisol en plasma podría predisponer a la aparición de SM. En etapas posteriores, ciertos factores dietéticos y del estilo de vida inducirían la regeneración del cortisol en tejido adiposo por acción de la 11HSD1, con lo que se incrementa la asociación entre obesidad y SM. En definitiva, la mayor exposición a los corticoides incrementa el riesgo cardiovascular. Cada vez se deposita mayor esperanza en el tratamiento farmacológico de esta alteración: la inhibición de la 11HSD1 podría reducir la concentración de cortisol en el tejido adiposo y en el sistema visceral y, de esta forma, se interrumpiría la conexión entre la obesidad y el SM sin comprometer la respuesta sistémica a la hormona o la actividad del eje HHA en situaciones de estrés.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología