La Quetiapina es un Agente Terapéutico de Primera Línea en Caso de Depresión Bipolar

• AUTOR : Sanford M, Keating G
• TITULO ORIGINAL : Quetiapine: A Review of its Use in the Management of Bipolar Depression
• CITA : CNS Drugs 26(5):435-460, 2012
• MICRO : El tratamiento farmacológico de los pacientes bipolares que presentan depresión puede efectuarse mediante el empleo de antidepresivos, litio, antipsicóticos atípicos y anticonvulsivantes; no obstante, la seguridad del tratamiento con antidepresivos es discutida y la resistencia al tratamiento es frecuente.

Introducción y objetivos

De acuerdo con los resultados del National Comorbidity Study Replication, la prevalencia de trastorno bipolar (TBP) a lo largo de la vida es del 3.9%. Esta enfermedad es discapacitante y se asocia con un índice elevado de comorbilidad y con aumento del riesgo de mortalidad. El riesgo de muerte por suicidio es especialmente elevado en la población de pacientes bipolares. La depresión contribuye significativamente con la afectación generada por el TBP. De hecho, en un estudio de 13 años de seguimiento se estimó que los pacientes con TBP de tipo I y II presentan síntomas depresivos el 32% y 50% del tiempo, respectivamente.

El tratamiento farmacológico de los pacientes bipolares que presentan depresión puede efectuarse mediante el empleo de antidepresivos, litio, antipsicóticos atípicos y anticonvulsivantes. No obstante, la seguridad del tratamiento con antidepresivos es discutida y la resistencia al tratamiento es frecuente; en consecuencia, es necesario contar con nuevas alternativas terapéuticas para los pacientes bipolares.

La quetiapina es un antipsicótico atípico empleado para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos, bipolares y depresivos. Se encuentra disponible en formulaciones de liberación inmediata estándar o de liberación prolongada (LP).

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la quetiapina y la quetiapina de LP en pacientes adultos con depresión mayor asociada con el TBP.

Propiedades farmacológicas de la quetiapina

La quetiapina es un antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2 que, al igual que otros antipsicóticos atípicos, posee un nivel elevado de afinidad por los receptores 5-HT2A y un nivel bajo de afinidad por los receptores D2. Los efectos antidepresivos de la droga parecen asociarse con el antagonismo y la disminución de la concentración de los receptores 5-HT2A corticales, el agonismo parcial 5-HT1A en la corteza prefrontal, el aumento de la liberación de dopamina y la inhibición de los transportadores de noradrenalina (NET). Es posible que algunos de los efectos adversos de la quetiapina se relacionen con su interacción con los receptores histaminérgicos H1, alfa1-adrenérgicos y colinérgicos muscarínicos.

Luego de su administración por vía oral, la quetiapina es absorbida en forma rápida. La droga tiene una cinética lineal y alcanza el estado estacionario luego de 2 días de tratamiento continuo. El metabolito activo norquetiapina también tiene una cinética lineal y su concentración en estado estacionario es del 35% de la concentración de la droga madre. La quetiapina puede administrarse con alimentos o sin ellos. Su volumen de distribución es de 10 l/kg y su unión a proteínas alcanza el 83%. La quetiapina de LP tiene una cinética de absorción similar frente a la quetiapina estándar; no obstante, se recomienda administrarla lejos de las comidas, ya que de lo contrario aumenta su concentración máxima en forma significativa.

El metabolismo de la quetiapina tiene lugar mediante la acción de las isoenzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP), principalmente CYP3A4, y en menor medida CYP2D6. Su metabolito activo principal es la norquetiapina. La vida media de la quetiapina y la norquetiapina es de 7 y 12 horas, respectivamente. La quetiapina puede presentar interacciones farmacológicas ante su coadministración con inhibidores o inductores del CYP, como el ketoconazol y la carbamazepina, respectivamente. La droga también puede interactuar con otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. Por ejemplo, la quetiapina puede antagonizar los agonistas dopaminérgicos y la levodopa y potenciar los efectos cognitivos y motores del alcohol. También es posible observar interacciones farmacocinéticas al administrar quetiapina junto con otros antipsicóticos.

Eficacia terapéutica

La eficacia del tratamiento agudo con quetiapina o quetiapina de LP en caso de depresión bipolar de tipo I o II se evaluó en los estudios BipOLar DEpRession I (BOLDER I), BOLDER II, D144CC00002, Efficacy of Monotherapy Seroquel in BipOLar DEpressioN I (EMBOLDEN I) y EMBOLDEN II, entre otros. En el estudio D1447C00144 se evaluó la eficacia de la quetiapina para la terapia de mantenimiento de los pacientes bipolares.

Tratamiento agudo

Los estudios sobre el tratamiento agudo de los pacientes con TBP de tipo I o II se realizaron en individuos adultos que presentaban un episodio depresivo mayor de acuerdo con los criterios incluidos en la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV). Además, los pacientes debían presentar un puntaje mayor o igual a 20 en la 17-item Hamilton Depression Rating Scale y menor o igual a 12 en la Young Mania Rating Scale. La respuesta al tratamiento se evaluó mediante la 10-item Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

Tanto la quetiapina como la quetiapina de LP fueron significativamente eficaces en comparación con el placebo para disminuir los síntomas depresivos en pacientes bipolares que cursaban un episodio depresivo agudo. Ambas formulaciones se asociaron con respuesta terapéutica temprana, dado que disminuyeron significativamente el puntaje de la MADRS desde la semana 1 o 2 de tratamiento.

En el estudio EMBOLDEN I, la administración de quetiapina en dosis de 600 mg/día disminuyó significativamente el puntaje de la MADRS en comparación con el litio. Esto no tuvo lugar al emplear 300 mg/día de la droga. En el estudio EMBOLDEN II, la administración de 300 o 600 mg/día de quetiapina se asoció con una disminución significativamente superior del puntaje total de la MADRS en comparación con la paroxetina. Tanto la quetiapina como la quetiapina de LP mejoraron la mayoría de los síntomas depresivos evaluados mediante la MADRS.

En general, la administración de quetiapina y quetiapina de LP se asoció con un índice de respuesta y remisión significativamente superior en comparación con el placebo. Concretamente, los índices de respuesta y remisión ante la administración de quetiapina fueron del 58% a 70% y 52% a 70%, respectivamente; en cambio, el empleo de placebo se asoció con índices del 36% a 56% y 28% a 55%, en igual orden. El tiempo medio transcurrido hasta la respuesta observado en el estudio BOLDER I fue de 22 y 36 días ante la administración de quetiapina y placebo, respectivamente. En cuanto al tiempo medio transcurrido hasta la remisión, los resultados obtenidos fueron 29, 27 y 65 días ante la administración de quetiapina en dosis de 300 mg/día, 600 mg/día y placebo, en ese orden. En los estudios EMBOLDEN I y II no se hallaron diferencias en términos de los índices de respuesta o remisión del episodio depresivo mayor ante la administración de litio y placebo o paroxetina y placebo.

La administración de quetiapina o quetiapina de LP se asoció con la mejoría significativa en comparación con el placebo al evaluar la gravedad general de la enfermedad. En cuanto al funcionamiento, los pacientes que recibieron quetiapina presentaron una mejoría 1.3 y 1.7 vez mayor en comparación con los sujetos asignados a placebo de acuerdo con el resultado de las escalas Clinical Global Impressions (CGI) Severity of Illness y CGI Bipolar-Severity (CGI-BP-S) of Illnes, respectivamente. El resultado de la escala CGI aplicada en los estudios BOLDER I y II indicó una mejoría significativamente superior ante la administración de quetiapina en comparación con el empleo de placebo. En cuanto a los estudios EMBOLDEN I y II, los resultados no arrojaron diferencias significativas entre el litio o la paroxetina y el placebo ante la aplicación de la escala CGI-BP-S.

La cantidad de pacientes tratada con quetiapina y quetiapina de LP que presentó mejoría del funcionamiento de acuerdo con el resultado de la escala CGI-Bipolar-Change fue significativamente mayor en comparación con el grupo placebo. Los resultados del estudio D144CC00002 indicaron que el 63% y 39% de los pacientes tratados con quetiapina de LP y placebo presentaron una mejoría notoria ante la aplicación de la escala CGI, respectivamente. En el estudio EMBOLDEN I, la administración de 300 o 600 mg/día de quetiapina, litio y placebo se asoció con una mejoría notoria del resultado de la escala CGI en el 65%, 62%, 51% y 48% de los pacientes, en igual orden. En el estudio EMBOLDEN II, los resultados correspondientes a la administración de 300 o 600 mg/día de quetiapina, paroxetina y placebo fueron 53%, 53%, 49% y 41%, respectivamente. Además, en los estudios BOLDER II y EMBOLDEN I, la administración de quetiapina se asoció con una mejoría significativa del funcionamiento social apreciada mediante la Sheehan Disability Scale.

Tanto en los estudios BOLDER como EMBOLDEN, la administración de quetiapina se asoció con la disminución sistemática de los síntomas de ansiedad en comparación con la administración de placebo, hallazgo que tuvo lugar ante la aplicación de la Hamilton Anxiety Rating Scale(HAM-A). En el estudio EMBOLDEN I, la administración de litio no disminuyó el nivel de ansiedad en forma significativa, en tanto que en el estudio EMBOLDEN II la paroxetina generó una disminución del puntaje de la HAM-A superior en comparación con el placebo.

En los estudios BOLDER I y II y EMBOLDEN II se aplicó el Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LESQ SF). Los resultados del estudio BOLDER I indicaron una mejoría significativa del puntaje total de este cuestionario ante la administración de quetiapina en comparación con el empleo de placebo. En el estudio BOLDER II, el puntaje total del Q-LES-Q SF se modificó en 9.9, 9.2 y 7.1 puntos ante la administración de 300 o 600 mg/día de quetiapina y placebo, respectivamente; En cambio, no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los diferentes tratamientos administrados en el estudio EMBOLDEN II. La quetiapina también mejoró significativamente el sueño en comparación con el placebo. Asimismo, el empleo de dosis de 600 mg/día de la droga se asoció con mejoría significativa del funcionamiento cognitivo en comparación con el placebo.

Durante la terapia de continuación se observó que la quetiapina tuvo un efecto positivo durante un período de hasta 52 semanas. Este efecto coincidió con la disminución significativa del tiempo transcurrido hasta la aparición de recurrencias de cualquier tipo en comparación con el placebo. Este hallazgo también tuvo lugar al considerar las recurrencias de tipo depresivo pero no las recurrencias maníacas. La administración de quetiapina se asoció con un período significativamente más prolongado hasta la interrupción del tratamiento en comparación con la administración de placebo. La prolongación del tiempo transcurrido hasta la aparición de un nuevo episodio de afectación del estado de ánimo ante la administración de quetiapina tuvo lugar al considerar los pacientes bipolares de tipo I y II pero no se verificó en el subgrupo de sujetos cicladores rápidos.

Durante la terapia de mantenimiento se valoró el tiempo transcurrido hasta la aparición de recurrencias de cualquier tipo. La quetiapina fue significativamente superior al respecto en comparación con el placebo o el litio. La superioridad de la quetiapina pudo apreciarse ante la evaluación de los síntomas, el funcionamiento general, cognitivo y laboral. A su vez, el litio fue significativamente superior al respecto en comparación con el placebo.

Tolerabilidad

La clasificación de los eventos adversos del tratamiento tuvo lugar mediante el sistema Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Para evaluar los síntomas extrapiramidales y la acatisia se aplicaron la Simpson-Angus Rating Scale y la Barnes Rating Scale for Drug-Induced Akathisia, respectivamente. Además se realizaron análisis de laboratorio y electrocardiográficos. En general, la quetiapina y la quetiapina de LP fueron bien toleradas y la mayoría de los eventos adversos asociados con su administración fue leve o moderada. Los cuadros observados con mayor frecuencia incluyeron la xerostomía, la sedación, la somnolencia, los mareos y la constipación, entre otros. El abandono del tratamiento con quetiapina se asoció con una probabilidad significativamente superior de interrupción relacionada con la aparición de efectos adversos en comparación con la administración de placebo. Durante el tratamiento agudo, la aparición de eventos adversos graves ante la administración de quetiapina y quetiapina de LP tuvo lugar en una proporción menor o igual al 5% de los pacientes. La administración de placebo se asoció con una frecuencia de eventos adversos graves del 0.6% a 8.9%, en tanto que el tratamiento con litio y paroxetina arrojó porcentajes del 2.2% y 7.4%, en ese orden. El intento de suicidio durante el tratamiento agudo tuvo lugar en un solo paciente. Durante la terapia de continuación, los intentos de suicidio fueron los que motivaron el abandono del estudio EMBOLDEN con mayor frecuencia. No obstante, la incidencia de conducta suicida fue baja.

La aparición de manía durante el tratamiento tuvo lugar en el 1.8% a 4.2%, 4.4%, 2.2% a 4.1% y 0.8% a 8.9% de los pacientes tratados con 300 mg/día de quetiapina, 300 mg/día de quetiapina de LP, 600 mg/día de quetiapina y placebo, respectivamente. En cuanto al tratamiento con litio y paroxetina, la manía se observó en el 2.2% y 10.7% de los casos, en igual orden. Se detectaron síntomas extrapiramidales en el 5% a 12.3%, 4.4%, 7.5% a 10.1% y 0.7% a 6.6% de los pacientes que recibieron 300 mg/día de quetiapina, 300 mg/día de quetiapina de LP, 600 mg/día de quetiapina y placebo durante la fase aguda de tratamiento, respectivamente. Durante la fase de continuación del estudio EMBOLDEN, la aparición de síntomas extrapiramidales tuvo lugar en el 2.1%, 3.3% y 2% de los pacientes tratados con quetiapina en dosis de 300 mg/día y 600 mg/día y placebo, respectivamente. Estos cuadros fueron leves a moderados.

La administración de quetiapina y quetiapina de LP se asoció con aumento ponderal significativo en comparación con el empleo de placebo. No obstante, en el estudio EMBOLDEN II no se hallaron diferencias significativas al respecto entre los pacientes tratados con quetiapina y paroxetina y los sujetos que recibieron placebo. El tratamiento continuo se asoció con aumento ponderal únicamente ante la administración de 600 mg/día de quetiapina.

Los resultados de los estudios BOLDER I y II no indicaron cambios relevantes de los parámetros de laboratorio. En cambio, en los estudios EMBOLDEN I y II se observaron cambios del perfil lipídico, que incluyeron la disminución del nivel de colesterol total, aunque ésta fue significativamente inferior ante el tratamiento con quetiapina en dosis de 600 mg/día en comparación con la administración de placebo. También se observó un aumento del nivel de triglicéridos, aunque éste no difirió significativamente entre los grupos. No se hallaron cambios significativos de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta y de baja densidad. El 10.5%, 7.3% y 5.9% de los pacientes tratados con quetiapina en dosis de 300 mg/día, 600 mg/día y placebo durante la fase de continuación, respectivamente, presentaron un nivel de glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl en alguna ocasión. No se hallaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos en cuanto a la modificación de los signos vitales o los parámetros electrocardiográficos. Tampoco se informaron cambios relevantes del nivel de prolactina, con excepción de los pacientes tratados con quetiapina en dosis de 300 mg/día en el estudio EMBOLDEN I y las mujeres que recibieron paroxetina en el estudio EMBOLDEN II.

Posología y administración

A la hora de emplear quetiapina de liberación inmediata o de LP para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar se recomienda utilizar dosis de 300 mg/día. La administración debe tener lugar antes de dormir. Es aconsejable administrar la droga sin alimentos o junto con alimentos livianos. La dosis de 300 mg/día debe alcanzarse en forma paulatina durante un período aproximado de 4 días. Algunos pacientes pueden requerir dosis de 600 mg/día de quetiapina. No se informaron beneficios ante el empleo de dosis mayores. Los ancianos deben recibir dosis menores de quetiapina de liberación inmediata o de LP, al igual que los pacientes con insuficiencia hepática. En ancianos con psicosis relacionada con la demencia no se recomienda el empleo de antipsicóticos debido al aumento de la mortalidad. Se advierte la posibilidad de aumento del riesgo de suicidio en individuos con depresión bipolar de menos de 25 años tratados con quetiapina. En consecuencia, es recomendable evaluar los riesgos y los beneficios asociados con el tratamiento de cada paciente en particular.

Conclusión

La administración de quetiapina por vía oral resulta eficaz para el tratamiento de los pacientes con depresión bipolar. La monoterapia con la formulación de liberación inmediata o prolongada se asoció con la mejoría significativa de los síntomas depresivos y con índices superiores de respuesta y remisión en comparación con el placebo. Asimismo, la administración de quetiapina se asoció con una mejoría significativamente superior de la gravedad general de la enfermedad, en tanto que la continuidad del tratamiento disminuyó el riesgo de recurrencias en general y de características depresivas. En cambio, no se observó la disminución del riesgo de recurrencias maníacas. Ante la respuesta al tratamiento agudo con quetiapina en pacientes con TBP de tipo I, la continuidad del tratamiento resultó más eficaz en comparación con la administración de placebo o litio con el fin de prevenir las recurrencias. Tanto la quetiapina estándar como la formulación de LP resultaron bien toleradas. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer el perfil metabólico de la quetiapina y su eficacia en comparación con otras drogas eficaces en caso de depresión bipolar. No obstante, la quetiapina y la quetiapina de LP pueden considerarse entre las opciones de primera línea para el tratamiento de los pacientes bipolares que cursan episodios depresivos.

Ref : PSIQ, SEROQUEL.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría