La Quetiapina puede Empeorar la Anhedonia en Presencia de Abstinencia de Sustancias

• AUTOR : Zhornitsky S, Potvin S, Stip E, Rompré PP
• TITULO ORIGINAL : Acute Quetiapine Dose-Dependently Exacerbates Anhedonia Induced by Withdrawal from Escalaring Doses of D-Amphetamine
• CITA : European Neuropsychopharmacology 20(10):695-703, Oct 2010
• MICRO : La administración de dosis elevadas quetiapina aumentaría la anhedonia asociada con la abstinencia de anfetaminas en pacientes adictos. Se sugiere administrar dosis bajas de quetiapina en presencia de abstinencia.

Introducción y objetivos

La anhedonia se define por la disminución de la capacidad para sentir placer y puede observarse ante el consumo de drogas de abuso que afectan la función del sistema de recompensa al disminuir la concentración mesolímbica de dopamina. Esto perpetúa la adicción, cuya progresión se asocia con la motivación generada por el refuerzo negativo de la abstinencia. Este refuerzo negativo se caracteriza por el consumo destinado a aliviar síntomas desagradables como la anhedonia, la ansiedad o la disforia.

La quetiapina sería de utilidad para aliviar los síntomas negativos que generan el ciclo adictivo; de hecho, los resultados de estudios efectuados en animales de experimentación permiten indicar la utilidad de los antipsicóticos atípicos ante la afectación del sistema de recompensa. La abstinencia de d-anfetamina representa un modelo válido para la evaluación de la anhedonia. El mecanismo de recompensa generado por su consumo depende en gran medida del sistema dopaminérgico y la disfunción de este sistema disminuye la recompensa provocada por el consumo de d-anfetamina. También se halló que la abstinencia de d-anfetamina disminuye la concentración de dopamina extracelular.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto del tratamiento agudo con quetiapina en ratas con abstinencia de d-anfetamina mediante un paradigma de estimulación cerebral generadora de recompensa (brain stimulation reward). Este paradigma conductual es sensible a los niveles de dopamina. El consumo de drogas de abuso que aumentan los niveles mesolímbicos de dopamina disminuye el umbral de esta estimulación, en tanto que la abstinencia reduce aquellos niveles y la recompensa.

Métodos

Se utilizaron ratas macho de 300-350 g, albergadas en un entorno controlado en términos de temperatura, humedad y ciclos de luz-oscuridad. Las ratas fueron anestesiadas y montadas en un dispositivo estereotáxico que permitió implantar electrodos en cada hipotálamo lateral. Transcurrida una semana desde la cirugía, los animales fueron entrenados para generar una respuesta operante para recibir una descarga eléctrica en el hipotálamo lateral durante lapsos de 55 segundos seguidos por intervalos sin estimulación eléctrica de 30 segundos de duración. Para evaluar el efecto de la quetiapina, las ratas fueron tratadas con dosis crecientes de d-anfetamina o excipientes. El umbral de recompensa fue evaluado antes y durante los 4 días posteriores al tratamiento con dosis crecientes de d-anfetamina o excipientes. Es sabido que la administración de d-anfetamina disminuye la sensibilidad a la recompensa posterior a la abstinencia. Una vez aplicada la última inyección de d-anfetamina, se midió el nivel de anhedonia. El efecto de la administración de dosis bajas y elevadas de quetiapina se midió transcurridas 24 horas desde la última dosis de d-anfetamina. En este caso, el parámetro de interés fue la sensibilidad a la recompensa.

Resultados

La abstinencia de d-anfetamina resultó en la disminución de la sensibilidad a la recompensa o de la anhedonia, que no se observó en las ratas tratadas con excipientes. La administración de d-anfetamina se asoció con el aumento del umbral de recompensa. Este incremento fue creciente a medida que transcurrieron los días de estudio. En cambio, la administración de excipientes no modificó significativamente el umbral de recompensa en comparación con lo observado al inicio del estudio.

El umbral de recompensa aumentó significativamente en caso de abstinencia de d-anfetamina. En caso de abstinencia de excipientes, la administración de quetiapina generó la disminución de la recompensa con el aumento consiguiente del 15% y 25% del umbral ante el empleo de dosis bajas o elevadas de la droga, respectivamente. En los animales en abstinencia, la administración de dosis mayores de la droga se asoció con el aumento del nivel de anhedonia. En cambio, el tratamiento con dosis bajas no generó el incremento del nivel de anhedonia en caso de abstinencia de d-anfetaminas.

La administración de dosis reiteradas de d-anfetamina generó tolerancia. Este efecto se demostró ante la disminución del 40% del umbral de recompensa ante la administración de la primera dosis de la droga y una disminución del 33% al reiterar la prueba luego de 96 horas de abstinencia. La realización de un análisis de varianza permitió apreciar que esta tolerancia no puede atribuirse a una afectación del desempeño de los animales.

Discusión

Los resultados obtenidos permiten concluir que la administración de anfetaminas aumenta significativamente el umbral de recompensa durante al menos 4 días en comparación con la administración de excipientes. En segundo lugar, la administración de dosis elevadas de quetiapina generó un aumento significativo del umbral de recompensa tanto en animales tratados con anfetaminas como con excipientes. En cambio, la administración de dosis bajas de quetiapina generó un aumento menor de este umbral. En este último caso, el incremento solamente tuvo lugar en los animales tratados con excipientes. En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, la abstinencia de anfetaminas se asoció con un déficit de recompensa, es decir, con la aparición de anhedonia. Este déficit se vio reflejado en el aumento del monto de estimulación eléctrica necesaria para sostener un nivel de respuesta operante similar al observado en las ratas tratadas con excipientes. Dicho déficit fue máximo a las 24 horas y se mantuvo como mínimo hasta el día 4 de abstinencia.

Mientras que la administración de d-anfetamina genera un aumento de la liberación de dopamina en el estriado ventral y un refuerzo de la recompensa, la abstinencia de dosis reiteradas y elevadas de la droga se asocia con un efecto opuesto. Es posible que la disminución de la concentración de dopamina en el estriado ventral dé cuenta del aumento del umbral de recompensa observado en el presente estudio. La primera dosis de d-anfetamina generó una disminución aproximada del 40% del umbral de recompensa, en tanto que la administración de una dosis similar luego de 96 horas de abstinencia provocó una disminución menor de dicho umbral. Esta tolerancia a la disminución del umbral de recompensa se debería a la menor capacidad de la d-anfetamina para aumentar la liberación de dopamina en el estriado ventral.

El presente estudio se llevó a cabo para evaluar el efecto de la quetiapina sobre la recompensa en presencia de anhedonia inducida por la abstinencia de d-anfetamina. La quetiapina fue administrada durante el primer día de abstinencia, momento de máximo déficit de recompensa. Como resultado se observó una atenuación de la recompensa en los animales sin anhedonia que habían recibido excipientes. Esta atenuación se relacionaría con la baja afinidad de la quetiapina por los receptores D2 y con la competencia entre la droga y la dopamina endógena para generar la ocupación significativa de receptores estriatales D2. En animales tratados con d-anfetamina, la administración de dosis moderadas de quetiapina generó una atenuación significativa de la recompensa de amplitud similar a la observada en los animales tratados con excipientes. Los autores sugieren que la administración de dosis de quetiapina que generan la ocupación del 50% de los receptores D2 estriatales acentúa la anhedonia. Otro hallazgo de interés señaló la ausencia de aumento del umbral de recompensa en animales anhedónicos ante el tratamiento con dosis bajas de quetiapina.

La N-desalquilquetiapina es uno de los metabolitos principales de la droga y tiene actividad de agonista parcial 10 veces más potente sobre los receptores 5-HT1A en comparación con la quetiapina. Es posible que el agonismo parcial de la N-desalquilquetiapina sobre los receptores 5-HT1A presinápticos sea responsable de la disminución de la atenuación de la recompensa observada ante la administración de dosis bajas de quetiapina. En cambio, el empleo de dosis altas de este agente tendría un efecto sobre los receptores 5-HT1A postsinápticos que contrarrestaría la acción presináptica. En coincidencia con lo antedicho, en los estudios en que se halló un beneficio asociado con la administración de quetiapina en presencia de abuso de sustancias, la dosis de la droga en general fue baja. El empleo de dosis elevadas de quetiapina en estos pacientes resultaría en el aumento del nivel de anhedonia, en tanto que las dosis bajas disminuirían la ansiedad.

Los autores concluyeron que la abstinencia del consumo de dosis crecientes de anfetaminas se asocia con la disminución de la sensibilidad de las neuronas involucradas en los mecanismos de recompensa. En segundo lugar, la administración de quetiapina genera una atenuación de la recompensa en animales no tratados con anfetaminas, que tendría lugar en animales en abstinencia de anfetaminas sólo ante el empleo de dosis elevadas de quetiapina. Por lo tanto, la administración de dosis elevadas quetiapina aumentaría la anhedonia asociada con la abstinencia de anfetaminas en pacientes adictos. Se sugiere administrar dosis bajas de quetiapina en presencia de abstinencia.

Conclusión

El tratamiento agudo con dosis clínicamente útiles de quetiapina puede aumentar el nivel de anhedonia inducido por la abstinencia de anfetaminas. Por lo tanto, se recomienda administrar dosis bajas de quetiapina para el tratamiento de los pacientes en abstinencia de drogas.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría