La Quimioterapia en Altas Dosis y el Trasplante Autólogo Mejoran la Supervivencia en Pacientes con Linfoma de Hodgkin en Recaída o Refractarios

• AUTOR :Engelhardt BG, Holland DW, Stein RS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: High-Dose Chemotherapy Followed by Autologous Stem Cell Transplantation for Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Prognostic Features and Outcomes
• CITA:Leukemia & Lymphoma 48(9):1728-1735, Sep 2007
• MICRO: La quimioterapia en altas dosis asociada con el trasplante autólogo de médula ósea mejoran la supervivencia y prolongan el tiempo de progresión de la enfermedad en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario o en recaída. Sólo aquellos con enfermedad progresiva o recaída antes del año mostraron peor evolución.

Introducción

A pesar de que los tratamientos disponibles han convertido al linfoma de Hodgkin (LH) en una neoplasia curable, entre un 10% y 15% de los pacientes en estadio temprano y 30% a 40% de aquellos con LH en estadio avanzado presentan recaída de la enfermedad o resistencia al tratamiento. La quimioterapia en altas dosis, seguida del trasplante autólogo, prolongaría el tiempo de remisión alcanzado en esta población.

Para estratificar a los pacientes en categorías de riesgo previas al trasplante, varios estudios identificaron factores pronósticos de supervivencia y de tiempo hasta la progresión de la enfermedad posterior al trasplante. Los autores decidieron evaluar si estos parámetros pronósticos mantenían su validez a pesar de los avances técnicos y de los cuidados logrados en el área de trasplantes. De esta manera, en una cohorte con LH evaluaron la presencia de los factores pronósticos previos al trasplante con el objetivo de identificar a los subgrupos con menor supervivencia y tiempo hasta la progresión de la enfermedad, que se beneficiarían con otros tratamientos.

Pacientes y métodos

Se evaluaron en forma retrospectiva los datos de todos los pacientes con LH refractario o en recaída que recibieron quimioterapia en altas dosis y fueron sometidos a trasplante autólogo entre enero de 1990 y abril de 2001 en el Vanderbilt University Medical Center o el Nashville Veteran’s Affairs Medical Center. Para tener opción al trasplante, los pacientes debían presentar evidencia histológica de recaída de LH o evidencia radiológica inequívoca de progresión de la enfermedad. Aquellos con compromiso de la médula ósea fueron candidatos a trasplante si no presentaban enfermedad residual en una biopsia a menos de 60 días de la intervención.

Se utilizó la clasificación de Ann Arbor modificada para estadificar a los pacientes. Las masas adenopáticas de más de 10 cm de diámetro o mediastinales que ocuparan más de un tercio del tórax fueron consideradas masas tumorales grandes (bulky).

Se definió como respuesta completa al tratamiento a la resolución total clínica y radiológica de la enfermedad y resolución parcial, a la disminución mayor del 50% del volumen tumoral de la enfermedad. Se consideró que todos los demás pacientes no respondieron al tratamiento. Se estableció como progresión de la enfermedad el aumento en el tamaño de las lesiones o la aparición de nuevas áreas afectadas. Se consideró como tiempo hasta la recaída, al período transcurrido desde el diagnóstico hasta la recaída comprobada histológicamente. Los pacientes con enfermedad refractaria al primer esquema de tratamiento fueron aquellos que no mostraron respuesta al tratamiento o que tuvieron progresión de la enfermedad. La progresión posterior al trasplante fue considerada por la reaparición de signos radiológicos o clínicos de la enfermedad o el aumento de tamaño de las masas ganglionares residuales.

También se evaluaron las complicaciones derivadas del tratamiento: los eventos aparecidos luego de los 100 días posteriores al trasplante fueron considerados complicaciones tardías. También se estimó en forma específica la presencia de hipotiroidismo, toxicidad pulmonar grado 3 o 4, cardiotoxicidad o neoplasias secundarias.

Fueron incluidos 115 pacientes con LH refractario o en recaída, tratados con quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo. La edad promedio de los participantes fue de 27 años; 63% eran hombres. El 57% (66) presentaba LH en estadio III/IV, 64% (74) tenía síntomas B y 42% (48), enfermedad con masas ganglionares de gran volumen (bulky).

El 60% (69) de los sujetos recibió quimioterapia como tratamiento inicial, el 34% en terapias combinadas y 6%, como radioterapia. El 66% de los pacientes alcanzó la remisión completa con el tratamiento inicial, el 18% la remisión parcial y el 10% se consideró refractario al tratamiento primario. El promedio de tiempo hasta la progresión de la enfermedad fue de 18 meses; en 29 pacientes fue menor de 1 año. El 31% de los participantes presentó enfermedad extranodal al momento de la recaída. De los pacientes que se encontraban en recaída, el 81% (93) recibió quimioterapia de rescate, 15% terapia combinada, sólo 1 radioterapia y 4 no fueron tratados; 33 sujetos recibieron más de una terapia de rescate. El 73% (84) de los pacientes presentaba enfermedad quimiosensible previa al trasplante. La mediana de tiempo hasta la recaída posterior al trasplante autólogo fue de 5 meses.

Las células progenitoras fueron extraídas a partir de un donante de médula ósea en el 59% (68) de los casos y por aféresis de células madre circulantes movilizadas con factores estimulantes de colonias en el 41% (47).

Se administraron en forma rutinaria agentes antiinfecciosos como profilaxis incluyendo aciclovir, valaciclovir, fluconazol y anfotericina en dosis bajas.

La supervivencia se calculó desde el momento del trasplante hasta la muerte o el último contacto con el paciente y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad hasta la muerte, la progresión clínica o radiológica, la recaída o el último contacto con el paciente. La supervivencia fue calculada por el método de Kaplan-Meier.

Las siguientes variables clínicas fueron consideradas como posibles factores pronósticos de supervivencia y tiempo hasta la progresión de la enfermedad: edad menor de 45 años al momento del diagnóstico y del trasplante, sexo, estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico, masa ganglionar de gran volumen, síntomas B, enfermedad refractaria al tratamiento inicial, tiempo hasta la recaída, enfermedad extranodal, número de quimioterapias de rescate, índice de desempeño de Karnofsky y enfermedad quimiosensible previa al trasplante.

Resultados

Los pacientes fueron seguidos por un promedio de 58 meses; en este período, el 49% (56) sobrevivió y el 37% (43) se mantuvo en remisión completa posterior al trasplante. Los pacientes que sobrevivieron fueron seguidos durante un promedio de 96 meses. La supervivencia de la cohorte a 5 años fue del 58% y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad a 5 años, del 46%. La causa principal de muerte fue la recaída o la progresión del LH, observada en 39 casos (34%). La mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 16% (18).

Luego del trasplante, 56 pacientes presentaron recaída o progresión de la enfermedad en un promedio de 9 meses. A los 150 meses, la incidencia de recaídas totales fue del 55%; de éstos, sólo 13 sobrevivieron hasta el final del seguimiento. En 20 casos se detectó progresión tardía de la enfermedad (más de 1 año posterior al trasplante) y en 7 (6%), recaída tardía (5 años luego de la intervención). El promedio de supervivencia luego de la recaída o la progresión posterior al trasplante autólogo fue de 14 meses.

La muerte se relacionó con el tratamiento en 18 (16%) casos. En 8 pacientes, la muerte se relacionó con el tratamiento antes de los 100 días posteriores al trasplante. Las causas principales fueron sepsis con insuficiencia de múltiples órganos, colecistitis aguda y toxicidad pulmonar por quimioterapia. La edad mayor de 45 años al momento del diagnóstico y el trasplante fue evaluada como predictor de riesgo de mortalidad precoz por quimioterapia. Luego de 100 días posteriores al trasplante, 6 pacientes murieron por neoplasias secundarias y 4, por causas desconocidas. La mortalidad total relacionada con el tratamiento a los 150 meses fue del 23%. En el análisis de datos univariado, la supervivencia a los 5 años fue significativamente más corta en los pacientes de sexo masculino (52% vs. 67%, p = 0.04) y en aquellos con recaídas antes de los 12 meses.

Las demás variables clínicas evaluadas no demostraron diferencias significativas en cuanto a la supervivencia y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad. En el análisis multivariado, luego de ajustados los datos por género, se observó una disminución en la supervivencia en los pacientes con recaídas antes de los 12 meses (hazard ratio: 1.77; intervalo de confianza del 95%: 1.2-3.07, p = 0.04). No se identificó ningún grupo con una supervivencia menor del 20%.

Veinte pacientes con enfermedad refractaria al primer tratamiento fueron sometidos a quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo, con un período de seguimiento posterior de 67 meses. En comparación con aquellos que alcanzaron la remisión completa o parcial, los sujetos refractarios al primer esquema de quimioterapia tuvieron mayor incidencia de masas ganglionares de gran volumen (p = 0.03). Las otras variables clínicas no demostraron diferencias sustanciales.

Entre los pacientes con enfermedad refractaria al tratamiento inicial, la supervivencia a 5 años fue del 58% y el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, del 41%, sin diferencias entre los datos en los sujetos con remisión parcial o completa inicial. El análisis del subgrupo con enfermedad progresiva durante el tratamiento inicial (7 participantes) demostró menor tiempo hasta la progresión de la enfermedad (p = 0.01), sin modificación de la supervivencia (0.12).

Luego del trasplante, sólo 1 de los 5 pacientes que no respondieron al tratamiento inicial tuvieron progresión o recaída de la enfermedad, mientras que esto sucedió en 5 de los 7 sujetos con enfermedad progresiva durante el tratamiento inicial. Sólo 4 de los 5 pacientes que no respondieron (80%) y 1 de los 7 (14%) con progresión inicial de la enfermedad alcanzaron el final del período de seguimiento. Once de los participantes con enfermedad refractaria al primer tratamiento recibieron quimioterapia de rescate antes del trasplante y 7 alcanzaron al menos la remisión parcial.

Las complicaciones tardías más frecuentes fueron el hipotiroidismo (20%), los trastornos funcionales pulmonares crónicos (6%), la neumonitis inespecífica o la fibrosis pulmonar, las neuropatías periféricas (3%), la osteonecrosis avascular de las muñecas (2%) y la insuficiencia renal crónica (2%).

Nueve pacientes (8%) presentaron neoplasias secundarias al tratamiento en un tiempo promedio de 54 meses. El diagnóstico más frecuente (6 casos) fue el de mielodisplasia/leucemia mieloide aguda; a los 150 meses, la incidencia de esta enfermedad fue del 8.5%. Los otros 3 pacientes presentaron linfomas no Hodgkin, cáncer de esófago y de próstata. La mediana de supervivencia luego del diagnóstico de una segunda neoplasia fue de 9 meses.

Discusión

El tratamiento con quimioterapia posterior al trasplante autólogo es una opción aceptada en pacientes con LH en recaída o refractarios. El análisis realizado en el presente estudio, sobre una cohorte de una única institución con seguimiento a largo plazo, ha demostrado que todos los subgrupos se benefician con el trasplante.

En el análisis de los resultados no se demostró que el número de esquemas de quimioterapia utilizados o el índice de desempeño de los pacientes se relacionaran con supervivencia o tiempo hasta la progresión de la enfermedad menor, como se ha postulado en estudios previos. La quimiosensibilidad durante la recaída tampoco resultó un factor pronóstico importante. La cohorte de estudio fue muy heterogénea, algunos pacientes presentaron signos histológicos de enfermedad residual, mientras que otros sólo tuvieron tejido fibroso o cicatrizal. Diversos estudios evaluaron la utilidad de la tomografía con emisión de positrones como método auxiliar en la determinación del tejido residual de LH posterior a la quimioterapia y previo al trasplante.

En el presente estudio, sólo los pacientes con recaída de la enfermedad antes del año tuvieron una reducción significativa de la supervivencia. A su vez, sólo aquellos con enfermedad progresiva durante el tratamiento inicial mostraron menor tiempo hasta la progresión de la enfermedad. A diferencia de lo postulado en otros estudios, la presencia de enfermedad extranodal durante la recaída no se relacionó con diferencias en la evolución.

Según los resultados, los pacientes con enfermedad refractaria al primer esquema terapéutico (que no respondieron o con enfermedad progresiva) no mostraron diferencias significativas con el resto de los grupos. Según los autores, esto se debería a que el 59% de los pacientes con enfermedad refractaria tuvieron remisión parcial con el tratamiento de rescate, incluido un 80% de aquellos con enfermedad progresiva. A su vez, algunos sujetos calificados con enfermedad refractaria pueden presentar sólo tejido ganglionar fibrótico residual en los exámenes histológicos. Cuando los pacientes con enfermedad progresiva se consideraron en forma separada, se observó una disminución significativa del tiempo hasta la progresión de la enfermedad.

La mortalidad temprana o tardía, relacionada con el tratamiento, fue del 7% y 16%, respectivamente. En coincidencia con los resultados de estudios previos, la causa más frecuente de muerte fue la recaída del LH. Sin embargo, la aparición de neoplasias secundarias y de toxicidad pulmonar, endocrina y renal también fueron causas importantes de morbilidad.

En conclusión, señalan los investigadores, el presente estudio confirmó que la quimioterapia en altas dosis, seguida del trasplante autólogo, favorece los tiempos de supervivencia y de progresión de la enfermedad, más prolongados en los pacientes con LH en recaída o refractarios al tratamiento. Aquellos con enfermedad progresiva al momento del diagnóstico o recaída antes de los 12 meses de éste tuvieron peor evolución. No se identificaron subgrupos con supervivencia a 5 años menor del 20%. Las diferencias en la evolución de los pacientes que no respondieron y con enfermedad progresiva al tratamiento inicial sugirieron la utilidad de la tomografía de emisión de positrones como factor pronóstico previo al trasplante. En consecuencia, la presencia de enfermedad refractaria al tratamiento inicial no debería ser una contraindicación para el trasplante.

Especialidad: Bibliografía - Oncología