La Relación del Receptor TRPV4, la Serotonina y la Histamina con la Hipersensibilidad Visceral

• AUTOR : Cenac N, Altier C, Vergnolle N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Potentiation of TRPV4 Signalling by Histamine and Serotonin: An Important Mechanism for Visceral Hypersensitivity
• CITA : Gut 59(4):481-488, Abr 2010
• MICRO : Los pacientes con desórdenes funcionales tienen distorsión del umbral de la respuesta dolorosa. Este trabajo demostró que la sensibilización del receptor TRPV4 a la histamina y a la serotonina sería el nexo entre los mediadores de la hipersensibilidad visceral característica del síndrome de colon irritable.

 

Introducción

El transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) es un canal de cationes que se expresa ampliamente y pertenece a la superfamilia de receptores de potenciales transitorios (TRP); éstos son canales intrínsecos de membrana con 6 dominios transmembrana y una región que consiste en un poro permeable a cationes. El TRPV4 puede ser activado por estímulos físicos y ligandos químicos. Además, se ha detectado en neuronas sensoriales en las que causa movilización de calcio y liberación de péptidos nociceptivos. Una gran cantidad de investigaciones lo han vinculado con la transducción del dolor; previamente también se demostró que la activación del TRPV4 forma parte de la nocicepción visceral y que produce una sucesión de señales que culmina en la producción de hipersensibilidad y dolor visceral. Se estima que uno de los mediadores de estas consecuencias sería el receptor activado por proteasas 2 (PAR₂). Recientemente se demostró la importancia de este último en la génesis de los síntomas dolorosos del síndrome de colon irritable (SCI).

Uno de los interrogantes es si la activación del TRPV4 es sólo un efector específico de la cascada de señales del PAR₂ o si éste es un mecanismo común que incluye otros mediadores, como la histamina y la serotonina, ambas involucradas en la hipersensibilidad asociada con el SCI.

La hipótesis principal del presente trabajo señaló que el la activación del TRPV4 puede ser desencadenada por la histamina y la serotonina y que ello deviene en hipersensibilidad visceral.

Métodos

Se llevó a cabo un modelo animal en ratones de localización de señales de calcio y del TRPV4 en neuronas con proyecciones colónicas de ganglios de la raíz dorsal. Con este fin se evaluó la respuesta a la histamina, a la serotonina y al agonista de TRPV4 (4alfaPDD). Para conocer las características nociceptivas viscerales se realizó distensión colorrectal mediante la colocación de un balón intrarrectal a 5 mm del ano, en ratones tratados con 4alfaPDD y serotonina o histamina. Cinco días antes, se colocaron electrodos en la pared abdominal. Por otro lado, se identificó la expresión de TRPV4 por intermedio de la inyección intratecal de ARN silenciador (SiARN) o por el apareamiento incorrecto del SiARN.

Resultados

Se observó que en las proyecciones neuronales colónicas del ganglio de la raíz dorsal aumentó la concentración de calcio inducida por 4alfaPDD mediante mecanismos que involucran la proteinquinasa C, la fosfolipasa C beta, la proteinquinasa activada por mitógenos (MAPKK) y la fosfolipasa A2 (PLA₂). El incremento fue mayor cuando estas células fueron expuestas previamente a 50 µmol/l de histamina o a 100 µmol/l de serotonina. Estos hallazgos indican que estas dos últimas sustancias sensibilizarían la respuesta celular ante la activación de los receptores TRPV4 por sus agonistas.

El tratamiento con serotonina o histamina aumentó la expresión de TRPV4 a nivel de la membrana plasmática, mientras que previamente se localizaba en la zona nuclear y perinuclear. Se considera que el proceso estaría mediado por un mecanismo MAPKK.

A las 2 horas, la inyección intracolónica de histamina o serotonina provocó el aumento dependiente de la dosis de la respuesta visceral motora a la distensión colorrectal en todos los valores de presión. Por otra parte, estas dos sustancias causaron alodinia, que se caracteriza por la manifestación de respuesta visceral motora ante aumentos de la presión a valores inocuos de distensión e hiperalgesia. La inyección intratecal de SiARN para TRPV4 inhibió en forma significativa la hipersensibilidad y la alodinia inducida por la histamina o la serotonina.

Discusión y conclusión

Los pacientes que presentan desórdenes funcionales, como el SCI, tienen un umbral inferior para la sensación dolorosa y la incomodidad, de modo que los sienten ante la ausencia de estímulos nocivos, daño del tejido o cambios patológicos definidos. Una cantidad creciente de investigaciones aportaron datos que plantearon la relación de disfunciones periféricas y liberación de mediadores periféricos con este síndrome. El presente trabajo aportó pruebas sobre la relación potencial entre la serotonina y la histamina con la generación de hipersensibilidad visceral. Estas sustancias han demostrado ser capaces de sensibilizar la respuesta del canal de calcio TRPV4 tanto in vivo como in vitro. Gran cantidad de investigaciones concuerda y da aval a los hallazgos presentados; sin embargo, no se ha podido descartar que, al menos en parte, la sensibilización de este canal también está dada por la propia de toda la fibra neuronal ante el estímulo de la serotonina o la histamina.

Debido al importante papel del PAR₂, la histamina y la serotonina en la generación de los síntomas relacionados con el SCI, el hecho de que el canal de calcio TRPV4 medie los efectos de estas sustancias promueve su posicionamiento como el mediador común de la principal característica clínica del SCI: la hipersensibilidad sensorial. De esta forma, los autores consideran que el TRPV4 podría transformarse en un importante objetivo terapéutico del dolor abdominal en pacientes con SCI.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología