La Resistencia a la Insulina se Asocia con Disfunción Mitocondrial Muscular

• AUTOR: Sreekumar R y Nair K
• TITULO ORIGINAL: Skeletal Muscle Mitochondrial Dysfunction & Diabetes
• CITA: Indian Journal of Medical Research 125(3):399-410, Mar 2007

Introducción

La resistencia a la insulina (RI) en el músculo esquelético es un factor clave que contribuye en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 (DBT2). Diversos estudios recientes han mostrado que la RI se asocia con disfunción mitocondrial.

Asociación entre disfunción mitocondrial muscular y DBT

La disfunción mitocondrial muscular se observa en muchos estados de RI, como la DBT2, en los descendientes de individuos con DBT2 y en la obesidad. Si bien se ha demostrado una asociación clara entre la RI, la DBT2 y la disfunción mitocondrial muscular, no se ha establecido una relación causal. No obstante, la disfunción mitocondrial puede ser central en la patogenia y fisiopatología de la DBT2, dado que puede contribuir con la RI, la alteración de la secreción de insulina y con las complicaciones de la DBT. Se ha propuesto que la disminución de la actividad mitocondrial muscular resulta en la acumulación intracelular de triglicéridos que, además, causa RI. Una hipótesis alternativa señala que la RI causa disfunción mitocondrial muscular, dado que la insulina aumenta la biogénesis mitocondrial. Se ha observado que la actividad de la cadena de transporte de electrones se encuentra reducida en los músculos de los pacientes con DBT2 y que las mitocondrias musculares son más pequeñas en estos casos.

La fosforilación oxidativa provee energía para la síntesis de ATP pero también genera especies reactivas de oxígeno (ERO). Las ERO dañan el ADN, las proteínas y membranas, y el desequilibrio entre el aumento de las ERO y la disminución de los antioxidantes endógenos mitocondriales incrementará el daño. Estas especies reactivas pueden conducir al aumento de las mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt), que tiene una capacidad de reparación limitada. Con el envejecimiento se ha descrito acumulación de mutaciones puntuales de ADNmt, aumento de ERO y disminución de los mecanismos antioxidantes y reducción del número de copias de ADNmt, que puede conducir a la disminución de la síntesis de proteínas mitocondriales musculares y de ATP. Se ha sugerido que la DBT, a través de la glucolipotoxicidad, causa disfunción mitocondrial y exceso de la producción de ERO en forma similar que el envejecimiento tisular acelerado. El aumento de ácidos grasos también puede resultar en la formación de ERO. La sobreproducción de superóxido inducida por la hiperglucemia por la cadena mitocondrial de transporte de electrones parece desempeñar un papel importante en las vías que conducen a las complicaciones de la DBT.

Pruebas de defectos mitocondriales en la DBT

Se ha propuesto que la menor capacidad oxidativa y las aberraciones mitocondriales actúan como contribuyentes principales en la aparición de RI y DBT2. Sólo 15% de los componentes mitocondriales están codificados por el ADNmt; la mayoría de las proteínas mt son codificadas por el ADN nuclear. En general, las mutaciones conocidas que conducen a enfermedad mitocondrial han sido identificadas en el ADNmt, muchas de las cuales causan defectos metabólicos. Las pruebas recientes demostraron que el desacoplamiento mitocondrial interviene en la protección de la matriz mitocondrial contra el daño mitocondrial inducido por lípidos. Las alteraciones en este mecanismo de protección pueden contribuir con la aparición de DBT2.

Las ERO producidas por las mitocondrias tienen una vida media muy corta y reaccionan rápidamente con ADN, proteínas y lípidos, lo que conduce al daño oxidativo y, a su vez, al estrés oxidativo; este último aparece cuando el equilibrio entre la síntesis de productos de oxidación y la capacidad de los mecanismos antioxidantes de neutralizar estos productos se inclina a favor del primero. La producción de ERO aumenta en pacientes con DBT. Las fuentes probables incluyen vías enzimáticas, autooxidación de la glucosa y de las mitocondrias. En la DBT, la sobreproducción de O^2- se ha atribuido al aumento de la actividad de varias enzimas, como la óxido nítrico sintetasa y la NADH/NADPH oxidasa. En condiciones asociadas con la DBT, el aumento de la glucosa y de los ácidos grasos (AG) estimula la producción de ERO en células vasculares en cultivo a través de la activación de NADPH dependiente de proteinquinasa C. La activación de NADPH oxidasa también se ha relacionado con el aumento de la síntesis de productos finales de glicación avanzada.

Cuatro mecanismos moleculares se han asociado con la disfunción vascular inducida por hiperglucemia: el aumento del flujo de glucosa en la vía de los polioles, el incremento de la formación de productos finales de glicación avanzada, el aumento de la actividad de proteinquinasa C y el del flujo a través de la vía de la hexosamina. Estos mecanismos tienen en común la sobreproducción de O^2- por parte de la cadena mitocondrial de transporte de electrones.

Varios estudios avalan que las mitocondrias son la fuente principal de O^2- en los vasos de ratas diabéticas. La hiperglucemia, debida a la sobreproducción de donantes de electrones, derivados de la glucólisis y del ciclo de Krebs, aumenta el gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna por encima del nivel umbral, lo que causa un período prolongado de síntesis de O^2-.

En general, los estudios realizados demuestran que existen múltiples fuentes para la sobreproducción de ERO en la DBT, lo que impone un desafío para el diseño de estrategias para la prevención de la aparición de estrés oxidativo.

Los AG son propensos al daño oxidativo, con la formación de peróxidos lipídicos; estos peróxidos son citotóxicos, muy reactivos y conducen al daño de las proteínas y el ADN por parte de los radicales libres. Los pacientes con DBT2 presentan niveles plasmáticos elevados de AG y menor capacidad de oxidación de las grasas. Los AG que no pueden oxidarse se acumulan en la célula muscular y su carga incrementada sobre la membrana mitocondrial conducirá al ingreso de AG neutros en la matriz mitocondrial, donde pueden sufrir peroxidación. Ante una excesiva producción de ERO, el desacoplamiento mitocondrial reduce su producción, con la disminución de la formación de lipoperóxidos.

En resumen, la acumulación de lípidos en las células musculares -como se observa en la DBT2- puede alterar la capacidad oxidativa mitocondrial debido a daño mitocondrial inducido por peróxidos lipídicos. A su vez, la menor capacidad oxidativa mitocondrial puede exacerbar la acumulación de lípidos dentro de la célula muscular. Así, podría existir una retroalimentación positiva con rápido deterioro de la función mitocondrial.

Tanto la DBT1 como la DBT2 se caracterizan por un estado hipermetabólico; mientras que en la DBT2 aumentan el flujo de la glucosa y los AG, en la DBT1 se incrementa la oxidación de los aminoácidos. El estado hipermetabólico en la DBT2 es reversible mediante tratamiento.

Las mutaciones del ADNmt pueden conducir a DBT2 y se han descrito aproximadamente 40 mutaciones que resultan en DBT mellitus: muchas se asocian con DBT1 y un menor número conduce a DBT2. La forma más común de DBT2 mitocondrial es la de herencia materna, que representa el 1% a 2% de los casos de DBT y la causa una mutación de adenina a guanina en el ARNt_LEU.

La disfunción mitocondrial observada en la depleción de ADNmt puede desempeñar un papel importante en la DBT2. En un modelo animal de esta enfermedad, con alteración de la secreción de insulina, se observó que las mitocondrias de las células beta presentaron reducción del volumen y de las copias de ADNmt. Existen más pruebas de que el daño del ADNmt se acumula con el envejecimiento, en particular en el músculo esquelético, en el que aparece RI en la DBT2. El daño del ADNmt podría limitar la expresión génica mitocondrial a nivel de la transcripción y de la traducción. En general, parece que varios niveles de la transcripción génica se encuentran alterados en el músculo esquelético de pacientes con DBT2, pero muchos de ellos, especialmente los de los genes mitocondriales, son normalizados por la insulina. Un regulador fundamental de la biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético emergente es el PPAR-gamma coactivador 1 alfa, cuyos niveles de transcripción se encuentran reducidos en pacientes con DBT2 y RI. Esto sugiere una potencial vía de señalización común que relaciona la sensibilidad a la insulina con la función mitocondrial.

Recientemente se demostró que los incrementos bruscos de la insulinemia estimulan in vivo la expresión génica mitocondrial del músculo esquelético y la síntesis de proteínas mitocondriales en individuos sanos. También se observó que la hiperinsulinemia aumenta los niveles de trascripción de las subunidades del complejo I y IV de la cadena respiratoria. El aumento de la transcripción mitocondrial se asoció con disponibilidad de glucosa dependiente de insulina. Esto apoya el concepto de que las mitocondrias musculares responden a la actividad de la insulina para aumentar la utilización de combustibles.

En pacientes con DBT2 se verifica una respuesta defectuosa de las mitocondrias del músculo esquelético a la estimulación aguda inducida por insulina. Una respuesta mitocondrial alterada a la insulina puede contribuir con la alteración de la utilización de sustratos, como componente integral de la RI en esta enfermedad.

En conjunto, los trabajos disponibles apoyan la existencia de una alteración de la función mitocondrial en el músculo esquelético en la DBT2. Los efectos agudos de la hiperinsulinemia fisiológica, para estimular la síntesis de proteínas musculares y su función, sugieren que la estimulación mitocondrial está involucrada en la utilización posprandial de sustratos mediada por insulina, o que la reducción de la utilización de sustratos resulta de la disfunción mitocondrial. También se han informado defectos mitocondriales posabsortivos, que también podrían contribuir en la alteración de la utilización de sustratos en individuos con DBT2.

Conclusión

Suele considerarse que la capacidad de producción de ATP mitocondrial muscular se encuentra reducida en la DBT2. Aún debe determinarse si éste es un defecto funcional secundario a la DBT o si la RI per se es secundaria a la disfunción mitocondrial muscular. Las pruebas indican que la insulina estimula la biogénesis mitocondrial y su capacidad de producir ATP en el músculo esquelético. Es posible que la disminución de la acción de la insulina pueda contribuir con la función mitocondrial muscular. Debe establecerse si el mal control glucémico y el estado hipermetabólico en la DBT aumentan el daño mitocondrial. Una reducción de la función mitocondrial podría reducir la resistencia y, por ende, los niveles de actividad física espontánea, agravando más la RI.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología