La Resistencia a la Insulina Sería un Factor de Riesgo de Aparición de Hipertensión Arterial Pulmonar

• AUTOR : Zamanian R, Hansmann G, Doyle R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Insulin Resistance in Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA : European Respiratory Journal 33(2):318-324, Feb 2009
• MICRO : La prevalencia de la resistencia a la insulina es mayor en las enfermas con hipertensión arterial pulmonar en comparación con las mujeres de la población general. La resistencia a la insulina podría representar un nuevo factor de riesgo de esa entidad; en este contexto, el tratamiento destinado a revertir el trastorno metabólico sería de gran utilidad.

 

Introducción

La obstrucción progresiva de las arteriolas pulmonares es el hallazgo característico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). El trastorno se asocia con un aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y con insuficiencia cardíaca derecha que ocasiona la muerte. En la enfermedad, para la cual todavía no existe ningún tratamiento curativo, intervienen múltiples mecanismos.

La obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina (RI) son factores conocidos de riesgo de enfermedad cardiovascular sistémica; sin embargo, se desconoce la influencia de estos sobre la HAP. Los resultados de algunos trabajos clínicos y de laboratorio sugieren una conexión entre la HAP y la RI; la obesidad se asocia con RI en los sujetos sin diabetes y normotensos. Por su parte, un estudio reciente sugirió que la obesidad podría ser un factor de riesgo de HAP -la obesidad es común en los enfermos con HAP y en combinación con la inactividad física podría incrementar el riesgo de aparición de RI. Por su parte, la RI se relaciona con la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y con la miocardiopatía idiopática, entidades que comparten algunas características fisiopatológicas con la HAP. La elevación de ciertas citoquinas inflamatorias también podría contribuir en la RI. Un trabajo realizado recientemente por los autores reveló que los ratones con deficiencia de apolipoproteína E y RI en asociación con una dieta rica en grasas, presentan HAP, hipertrofia ventricular derecha y remodelamiento vascular pulmonar.

En este trabajo, los especialistas analizaron la hipótesis de que la RI es más común en los pacientes con HAP y de que, además, podría asociarse con la gravedad de la enfermedad. Para ello, compararon una cohorte de pacientes con HAP y una cohorte control del National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES 2003-2004). Sólo se evaluaron mujeres con HAP ya que la enfermedad afecta predominantemente a las personas de sexo femenino.

Métodos

En la investigación se excluyeron pacientes con diabetes, con una glucemia en ayunas de más de 126 mg/dl, con niveles de hemoglobina glucosilada de más del 7% o con una presión de enclavamiento capilar pulmonar de más de 15 mm Hg. Se tuvieron en cuenta las características demográficas, funcionales y hemodinámicas.

El cociente entre los triglicéridos (TG) y el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) se utilizó como marcador de la RI. Dos estudios anteriores confirmaron la utilidad de este parámetro como indicador de la RI en los pacientes obesos no diabéticos y en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. Se consideró RI en presencia de un cociente de más de 3; la sensibilidad a la insulina (SI) se estableció con un cociente inferior a 2. El sobrepeso y la obesidad se diagnosticaron según el índice de masa corporal (IMC) igual o superior a los 25 y a los 30 kg/m², respectivamente.

La distribución normal de los datos se analizó con pruebas de Kolmogorov-Smirnov. Las comparaciones entre los grupos se realizaron con pruebas t o de chi cuadrado. Cuando los datos tuvieron una distribución normal se aplicó la prueba no paramétrica de Mann-Whitney; las correlaciones se evaluaron con el método de Spearman. Los hazard ratio (HR) se evaluaron con modelos de regresión Cox. Se calculó la supervivencia libre de eventos a los 6 meses con curvas de Kaplan-Meier.

Resultados

La edad promedio de las 967 mujeres del grupo control (NHANES) fue de 49.1 años, mientras que el IMC fue de 28.6 kg/m². En la cohorte de 81 enfermas con HAP, la edad y el IMC promedio fueron de 46.1 años y de 28.7 kg/m², respectivamente, sin diferencias significativas entre los grupos. El perfil racial también fue semejante en todas las participantes.

A pesar de que las características demográficas fueron similares, la prevalencia de RI y el perfil metabólico difirieron significativamente entre los grupos. La frecuencia de RI fue considerablemente mayor en las mujeres con HAP en comparación con las mujeres del NHANES (45.7% respecto del 21.5%; p < 0.0001). Por el contrario, el 57.8% de las mujeres del grupo control y el 43.2% de las pacientes con HAP presentaron SI. El cociente TG/HDLc fue significativamente más alto en las pacientes con HAP (3.02) comparado con las mujeres del NHANES (2.3; p < 0.001).

Las participantes del NHANES con RI fueron de más edad (51.7 años frente a 47.8 años; p < 0.01) y presentaron un IMC y presión arterial superiores en comparación con las mujeres del NHANES con SI. Por el contrario, las mujeres con HAP e IR no fueron de más edad ni tuvieron un IMC más elevado que las pacientes con HAP y SI; la presión arterial sistémica también fue semejante en los dos grupos.

Las pacientes con HAP y RI fueron más jóvenes (45 años respecto de 51.7 años; p < 0.05) y tuvieron un IMC más bajo en comparación con los controles del NHANES con RI (IMC de 28 y de 31.1 kg/m², respectivamente; p < 0.01). Este hallazgo sugiere que la RI podría ser un factor de riesgo de HAP, independientemente de la edad y de la obesidad.

La RI se caracterizó por TG más altos y por un HDLc más bajo en las dos cohortes. El cociente TG/HDLc fue más alto en las mujeres con HAP y SI respecto de la participantes del NHANES con SI (1.44 y 1.19, respectivamente; p < 0.05). Por el contrario, no se registraron diferencias significativas en el cociente entre las pacientes de los dos grupos con RI. Aún así, las mujeres con HAP e IR presentaron niveles significativamente más bajos de HDLc respecto de los controles del NHANES con RI (35.1 frente a 46.7 mg/dl; p < 0.0001).

El 82.7% de las mujeres con HAP tenía clase funcional II y III (New York Heart Association [NYHA]). Según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, el 34.6% tenía HAP idiopática, el 19.8% presentaba HAP asociada con fármacos, el 32.1% tenía HAP en el contexto de enfermedades del tejido conectivo, el 7.4% tenía cardiopatías congénitas, el 4.9%, hipertensión portopulmonar y el 1.2%, HAP en asociación con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. La mayoría de las pacientes con HAP estaba tratada con fármacos específicos; sólo el 34.6% no recibía terapia farmacológica. Las variables hemodinámicas (presión media en la arteria pulmonar, índice cardíaco y RVP) sugirieron HAP grave pero compensada. Las enfermas con clase NYHA III o IV tuvieron una distancia de caminata en 6 minutos significativamente inferior y tendieron a presentar un cociente TG/HDLc mayor comparadas con las pacientes clase I o II. El cociente TG/HDLc no se correlacionó con la clase funcional, con la distancia de caminata en 6 minutos ni con las variables hemodinámicas.

No se registraron diferencias en la edad, el IMC, la clasificación NYHA, la saturación basal de oxígeno, la utilización de terapias hormonales o la presión arterial sistémica entre las pacientes con HAP con RI o con SI. Tampoco se observaron diferencias entre estos grupos en la distancia de caminata en 6 minutos. El 46% de las enfermas con HAP y RI recibía prostanoides en comparación con el 28.6% de las pacientes con HAP y SI.

Las pacientes con RI presentaron una supervivencia libre de eventos a los 6 meses sustancialmente inferior respecto de las enfermas con SI (58% y 79%, respectivamente; p < 0.05). El riesgo combinado de internación por insuficiencia cardíaca derecha, trasplante y muerte se asoció fuertemente con la clase funcional avanzada (HR de 3.79; p < 0.01) y con la RI (HR de 2.57; p < 0.05) pero no con la terapia con antagonistas del receptor de la endotelina (HR de 0.81), con el tratamiento con prostanoides (HR de 1.24), con la distancia de caminata en 6 minutos (HR de 0.99) o con el índice cardíaco (HR de 0.54).

Discusión

La prevalencia del síndrome metabólico aumentó considerablemente en los últimos años entre los niños, los adolescentes y los adultos; el síndrome incrementa considerablemente el riesgo cardiovascular. Sin embargo, hasta ahora no se sabe si el trastorno metabólico -y en especial la RI- confiere mayor riesgo de HAP clínica. Los resultados del trabajo actual sugieren que la RI es más común en las pacientes con HAP respecto de las mujeres de la población general. Aunque la prevalencia de RI entre las participantes del NHANES estuvo determinada por la edad y por la gravedad de la obesidad, estos factores no predijeron la RI en la cohorte con HAP. Los datos en conjunto sugieren que la obesidad per se no es responsable de la mayor prevalencia de RI en las mujeres con HAP.

No se observaron diferencias sustanciales en la etiología de la HAP, en la clase funcional, en el número de tratamientos específicos ni en los parámetros hemodinámicos entre las pacientes con HAP con RI o con SI. La RI se ha asociado con una clase NYHA más avanzada y con menor distancia de caminata en 6 minutos en los enfermos con ICC; este fenómeno no se constató en las pacientes con HAP. Sin embargo, la RI se acompañó de una menor supervivencia y fue un fuerte factor predictor de internación por insuficiencia cardíaca derecha, trasplante o muerte. Por lo tanto, la RI no sólo sería consecuencia de la gravedad de la enfermedad en las mujeres con HAP; podría representar un nuevo factor de riesgo de progresión y de evolución desfavorable.

Es posible que la RI sea un elemento modificador de la HAP; de hecho, muchas entidades asociadas con la HAP también se caracterizan por este trastorno metabólico. En caso de que la RI participe en la fisiopatología de la HAP, las intervenciones que tienden a incrementar la SI podrían ser clínicamente útiles. En este contexto, obviamente, la pérdida de peso con la dieta y con la actividad física sería de gran ayuda. Asimismo, se ha sugerido que los antagonistas de la endotelina 1 ejercerían algunas de sus acciones sobre la vasculatura pulmonar mediante el aumento de la SI. Los agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPARgamma) -tiazolidindionas- son muy utilizados en los pacientes con diabetes; estos agentes aumentan la SI, reducen los niveles circulantes de insulina y mejoran las anormalidades vasculares en los sujetos con RI. En un trabajo reciente sobre un modelo murino (ratones con deficiencia del gen de la apolipoproteína E), los autores demostraron que el tratamiento con agonistas del PPARgamma se asocia con regresión de la HAP y de la hipertrofia ventricular derecha, con aumento de la adiponectina en plasma y con mejoría de la SI. Asimismo, los ratones con deleción del PPARgamma en las células de músculo liso vascular presentan HAP, hipertrofia cardíaca derecha y remodelamiento vascular pulmonar. Estas observaciones sugieren que dichos fármacos podrían ser de utilidad en el tratamiento de la HAP.

En conclusión, la RI es más prevalente en las mujeres con HAP respecto de la población general; la RI podría representar un nuevo marcador de riesgo o de evolución adversa. Si se confirman los hallazgos actuales, el tratamiento destinado a revertir el estado de RI podría ser de gran beneficio para los enfermos con HAP, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología