La Resolución de la Inflamación Es un Proceso Activo, Esencial para Mantener la Homeostasis de los Tejidos

• AUTOR:Serhan C, Chiang N, van Dyke T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Resolving Inflammation: Dual Anti-Inflammatory and Pro-Resolution Lipid Mediators
• CITA:Nature Reviews Immunology 8(5):349-361, May 2008
• MICRO: Aunque durante mucho tiempo se aceptó que la resolución de la inflamación era un proceso pasivo, los estudios más recientes demostraron la participación de múltiples vías metabólicas. La producción de lipoxinas, resolvinas y protectinas es fundamental para la remoción de los tejidos dañados y para la recuperación de la homeostasis.

Introducción

Los tejidos responden a los diversos tipos de daño mediante la liberación de numerosos mediadores químicos involucrados en la respuesta inflamatoria. La inflamación es esencialmente una reacción de protección; sin embargo, debe ser autolimitada. La inflamación exagerada o persistente puede asociarse con daño tisular. Los polimorfonucleares, reunidos en el sitio de inflamación por la acción de factores quimiotácticos exógenos (péptidos bacterianos) y endógenos (leucotrienos, factores que se generan durante la activación del sistema del complemento e interleucinas) tienen un papel fundamental en el inicio y el mantenimiento de la respuesta inflamatoria. Una vez que desaparece el estímulo que desencadenó la reacción inflamatoria, el proceso debe resolverse ya que su persistencia en el tiempo ocasiona daño tisular crónico y enfermedad. Ahora se sabe que la resolución de la inflamación no es un proceso pasivo, sino consecuencia de cambios metabólicos y bioquímicos específicos que involucran la liberación de moléculas antiinflamatorias que estimulan la resolución de la inflamación, como las lipoxinas, las resolvinas y las protectinas. En esta revisión, los autores comentan los conocimientos más recientes en este aspecto. Llamativamente, añaden, las resolvinas y las protectinas se sintetizan a partir de los ácidos grasos poliinsaturados esenciales omega 3 (PUFA) -ácido icosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA).

Nuevos conceptos acerca de la limitación de la respuesta inflamatoria

En la resolución de la inflamación participan distintos procesos destinados a limitar el aflujo de los polimorfonucleares en los sitios afectados; por su parte, diversas moléculas inducen la recolección de los restos celulares y de los microorganismos por los macrófagos y ejercen una actividad antimicrobiana en las células epiteliales de la mucosa. En los primeros estadios de la inflamación se activan ciertos mediadores lipídicos (prostaglandinas [PG] y leucotrienos), mientras que en un paso posterior las PGE₂ y PGD₂ inducen la síntesis de nuevos mediadores con una doble función, antiinflamatoria y estimulante de la resolución (resolvinas, lipoxinas y protectinas). Las moléculas que intervienen en la resolución de la inflamación no son inmunosupresoras; contribuyen a la homeostasis del proceso. Ciertas lipoxinas, resolvinas y protectinas son muy eficaces para inhibir la llegada de los neutrófilos y de los eosinófilos, para estimular la respuesta no inflamatoria de los monocitos (que no liberan mediadores inflamatorios) y para activar la fagocitosis de los microorganismos y de la apoptosis celular por los macrófagos, entre otros mecanismos.

Los mediadores lipídicos son muy conocidos por sus funciones proinflamatorias; los glóbulos blancos sintetizan rápidamente dichos mediadores a partir del ácido araquidónico de la membrana celular. Los estudios más recientes, sin embargo, han demostrado que poco tiempo después, los neutrófilos dejan de liberar mediadores proinflamatorios (por ejemplo, el leucotrieno B₄) y comienzan a transformar el ácido araquidónico en lipoxinas protectoras que participan en la finalización de la respuesta inflamatoria y en la remoción de los restos tisulares.

Si bien la PGE₂ y la PGD₂ ejercen una función proinflamatoria, cada una de ellas puede inducir el cambio de los neutrófilos hacia un fenotipo antiinflamatorio (cambio de clase mediado por lípidos).

Lipoxinas: antiinflamatorias y estimulantes de la resolución

Las lipoxinas fueron los primeros mediadores identificados con una doble función: antiinflamatoria e inductora de la resolución. Las lipoxinas A y B derivan del ácido araquidónico. En los seres humanos, la oxidación del ácido araquidónico por acción de la 15-lipooxigenasa y de la 5-lipooxigenasa contribuye a la formación de las lipoxinas en las mucosas del tracto respiratorio, del aparato digestivo y de la cavidad oral. Esta actividad aumenta durante la inflamación pero también participa en la resolución del proceso. Este último paso es esencial para mantener la homeostasis tisular, particularmente en las regiones del organismo permanentemente expuestas a microorganismos. En las mucosas, las lipoxinas son producidas por los neutrófilos a partir del precursor 15-hidroxi-icosatetraenoico (15-HETE), derivado de las células epiteliales. Los vasos sanguíneos representan otra fuente importante para la síntesis de lipoxinas: la biosíntesis involucra el metabolismo del ácido araquidónico por acción de la 5-lipooxigenasa en los leucocitos y la liberación del leucotrieno A₄ en un proceso en el que interactúan los leucocitos y las plaquetas. En los tejidos inflamados, los neutrófilos pueden interactuar con células endoteliales, células epiteliales, plaquetas y fibroblastos. El resultado final es la producción de lipoxinas por parte de los polimorfonucleares. Los autores recuerdan que más del 50% del leucotrieno A₄ liberado por los leucocitos es procesado por la 12-lipooxigenasa de las plaquetas o por la 15-lipooxigenasa de las células epiteliales para generar lipoxinas. Dichas moléculas frenan la diapédesis de los neutrófilos y su reunión en los tejidos inflamados. Los estudios más recientes confirmaron que los neutrófilos modifican su fenotipo y producen distintos mediadores lipídicos según las células y los mediadores presentes en el microambiente tisular. Por ejemplo, los polimorfonucleares en los exudados en resolución dejan de producir leucotrienos y comienzan a liberar lipoxinas y resolvinas, mientras que los neutrófilos circulantes, una vez activados, producen grandes cantidades de leucotrieno B₄. Las PG locales E₂ y D₂ inducen la producción de lipoxinas en los leucocitos. Otros tipos de células también pueden generar estas sustancias cuando se exponen a ciertas citocinas o factores de crecimiento.

Los agentes patógenos contribuyen a la formación de lipoxinas; Pseudomonas aeruginosa produce una lipooxigenasa que transforma el ácido araquidónico en 15-HETE para la síntesis local de lipoxinas.

Las lipoxinas A₄ y B₄ inhiben la entrada de los neutrófilos en las zonas inflamadas. El receptor de la lipoxina A₄ (ALX) es un receptor acoplado a la proteína G; se expresa en los leucocitos y participa en diversos procesos de señalización específicos para cada célula. En los neutrófilos, la interacción del ALX con la lipoxina A₄ frena la migración de las células, mientras que en los monocitos estimula la quimiotaxis y las respuestas no inflamatorias. Las lipoxinas inducen cambios en la fosforilación de las proteínas del citoesqueleto. La lipoxina A₄ también reduce la fibrosis, actúa directamente sobre las células vasculares y de músculo liso y reduce el dolor.

La inhibición de la síntesis de las PG por la aspirina es uno de los mecanismos fundamentales que explican la actividad antitrombótica y antiinflamatoria de este fármaco. Sin embargo, la aspirina también desencadena la formación de lipoxinas. Las células que expresan la ciclooxigenasa-2 (COX-2) participan en la producción de lipoxinas inducida por las plaquetas. La acetilación de la COX-2 por la aspirina inhibe la biosíntesis de PG pero no afecta la producción de los precursores de las lipoxinas, de manera tal que la síntesis de estos productos aumenta en respuesta a la administración de aspirina en dosis bajas. Las lipoxinas inducidas por la aspirina activan la expresión de la hemoxigenasa 1 (HO1) por las células endoteliales. Este proceso es fundamental en la respuesta antiinflamatoria y en la protección de los tejidos. Asimismo, la aspirina induce la producción de lipoxinas y de 15-epilipoxinas que se asocian con un aumento de la liberación de óxido nítrico en las células endoteliales. El resultado final es la inhibición de la adhesión de los leucocitos al endotelio; estos mecanismos serían particularmente importantes en la resolución local del proceso inflamatorio. En conjunto, los hallazgos de numerosos estudios indican que las lipoxinas inducidas por la aspirina representan nuevos beneficios de este fármaco y, tal vez, de otras drogas, por ejemplo de las estatinas. Las lipoxinas y aquellas inducidas por la aspirina bloquean la producción del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) por los linfocitos T; por ende, las lipoxinas representan una conexión entre el sistema innato y el sistema adaptativo de defensa.

Resolvinas y protectinas

Los PUFA omega-3 administrados diariamente y en dosis altas ejercen efectos beneficiosos sobre la inflamación, el cáncer y la salud en general, por mecanismos que hasta hace poco tiempo no se conocían. Recientemente se descubrieron dos grupos de moléculas -resolvinas y protectinas- que se sintetizan a partir de los PUFA omega-3.

Las resolvinas derivan del EPA y del DHA. La resolvina E1 reduce la inflamación y suprime la migración transendotelial de los neutrófilos en los seres humanos. La resolvina E1 es producida por las personas sanas y aumenta en el plasma de los sujetos que reciben aspirina o EPA.

La resolvina E2 reduce la infiltración de los neutrófilos inducida por el zimosán, de manera que ejerce una fuerte acción antiinflamatoria. Posiblemente, la producción de las resolvinas de la serie E, derivadas del EPA, expliquen los numerosos beneficios adjudicados a los PUFA omega-3 en diversas enfermedades, como por ejemplo en la inflamación de la piel, la peritonitis y la enfermedad periodontal. La producción de 5-lipooxigenasa en los leucocitos es esencial en este sentido ya que participa en la formación de leucotrienos o de mediadores antiinflamatorios como las lipoxinas y las resolvinas. Las enzimas del sistema del citocromo P450 de los microbios y de las células de los mamíferos convierten el EPA en 18-HEPE; este último puede ser transformado por los neutrófilos de los seres humanos en resolvina E1 y resolvina E2. Por lo tanto, agregan los autores, es probable que los microorganismos presentes en las zonas de inflamación o en el tracto gastrointestinal contribuyan a la síntesis de resolvinas de la serie E en los seres humanos.

La resolvina E1 interactúa con dos receptores; la interacción con el primero de ellos se asocia con la inhibición de la producción del FNT-alfa, mientras que la unión al segundo tipo de receptor reduce las respuestas inflamatorias mediadas por el leucotrieno B₄.

El DHA es el sustrato para las resolvinas de la serie D (resolvina D1 a resolvina D4) que ejercen una fuerte acción antiinflamatoria, la cual sería particularmente importante en el cerebro y la retina, tejidos con un contenido alto de DHA. La resolvina D1 y la resolvina D1 inducidas por la aspirina son importantes reguladores de la función de los neutrófilos en los seres humanos y en los ratones. En las células de la microglía, las resolvinas de la serie D bloquean la producción del FNT-alfa. Las resolvinas controlan la inflamación a múltiples niveles y protegen a los tejidos de la injuria por reperfusión.

Las protectinas representan la tercera familia de mediadores lipídicos antiinflamatorios y son sintetizadas por la lipooxigenasa. La protectina D1 es especialmente importante en el tejido neural (neuroprotectina D1) y es mucho más potente que su precursor DHA. También es producida por los linfocitos colaboradores (Th) 2. La protectina D1 inhibe la migración de las células T, reduce la producción del FNT-alfa y del interferón gamma e induce la apoptosis de los linfocitos T.

Uno de los hallazgos característicos de la resolución de la inflamación tiene que ver con la depuración de los neutrófilos apoptóticos por los macrófagos profesionales, una función estimulada fundamentalmente por la resolvina E1 y por la protectina D1. Cuando se compromete la síntesis de los mediadores que participan en la resolución de la inflamación, mediante el uso de inhibidores de la COX-2 o de la lipooxigenasa se generan fenotipos celulares asociados con la persistencia de la inflamación.

Resolución de la inflamación en diversos modelos de enfermedad

Ahora se sabe que la inflamación no controlada puede ser un mecanismo subyacente en muchas enfermedades, clásicamente consideradas inflamatorias, como la aterosclerosis, el cáncer, el asma y ciertos trastornos neurológicos (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson).

Enfermedades inflamatorias

Las enfermedades periodontales tales como la gingivitis y la periodontitis son trastornos inflamatorios que se caracterizan por la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Los estudios en modelos murinos de periodontitis demostraron el papel importante de la resolución de la inflamación en la prevención de la enfermedad. En diversos modelos experimentales, la aplicación tópica de resolvina E1 evitó más del 95% de la destrucción ósea alveolar; los estudios histológicos en los conejos tratados mostraron muy pocos neutrófilos y daño tisular escaso. En la enfermedad establecida, la resolvina E1 evita la destrucción del tejido asociada con la periodontitis.

En los pacientes con periodontitis agresiva localizada y en los individuos sanos, la resolvina E1 disminuye la producción de superóxido por los neutrófilos en respuesta al FNT-alfa o a los péptidos bacterianos.

En los modelos murinos de peritonitis, la resolvina E1 disminuye la infiltración de leucocitos; el efecto es similar al que se logra con la dexametasona o con la aspirina. Las resolvinas y las protectinas disminuyen la llegada de los polimorfonucleares e incrementan la respuesta no inflamatoria de los monocitos.

Enfermedades específicas de órganos

La mucosa intestinal de los seres humanos produce lipoxinas. Los enfermos con colitis ulcerosa tienen niveles muy bajos de lipoxina A₄ y de 15-lipooxigenasa en la mucosa colónica. En un modelo murino de enfermedad de Crohn, la administración oral de lipoxina A₄ se asoció con una fuerte acción antiinflamatoria y con una reducción sustancial del número de neutrófilos, monocitos y linfocitos.

En la enfermedad de Alzheimer hay menor expresión de la fosfolipasa A₂ y de la 15-lipooxigenasa, enzimas esenciales para la síntesis de la neuroprotectina D1. Esta protectina reduce la expresión de los genes proinflamatorios y aumenta la de los genes anti-apoptóticos, con lo cual se favorece la supervivencia de las células cerebrales.

El epitelio pigmentario de la retina produce neuroprotectina D1 a partir del DHA; la protectina D1 evita la apoptosis celular asociada con el estrés oxidativo. Las moléculas involucradas en la resolución de la inflamación también tendrían un papel importante en la prevención de la injuria relacionada con la reperfusión, en el daño renal agudo y en el asma, entre otras enfermedades.

Conclusiones

Las resolvinas, protectinas y lipoxinas constituyen nuevos objetivos terapéuticos para las enfermedades caracterizadas por un estado de inflamación crónica. Los estudios más recientes sugieren que ciertos fármacos, como los inhibidores selectivos de la COX-2 y algunos inhibidores de la lipooxigenasa, comprometen la programación tisular destinada a la resolución de la inflamación; por ende, la recuperación de la homeostasis podría interrumpirse o demorarse. Por el contrario, otras sustancias -aspirina, glucocorticoides, estatinas e inhibidores de la quinasa dependiente de las ciclinas- actuarían conjuntamente con los procesos endógenos destinados a la resolución de la inflamación. Los estudios futuros serán de gran ayuda para comprender mejor el papel de la dieta en la prevención o en la curación de numerosas enfermedades.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Tratamiento del dolor