La Rosuvastatina Fue Eficaz y Bien Tolerada en los Pacientes Pediátricos con Hipercolesterolemia Familiar

• TITULO : La Rosuvastatina Fue Eficaz y Bien Tolerada en los Pacientes Pediátricos con Hipercolesterolemia Familiar
• AUTOR : Avis H, Hutten B, Stein E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Rosuvastatin Therapy for Children With Familial Hypercholesterolemia
• CITA : Journal of the American College of Cardiology 55(11):1121-1126, Mar 2010
• MICRO : En niños y adolescentes de entre 10 y 17 años con hipercolesterolemia familiar, 20 mg/día de rosuvastatina redujeron los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad en un 50%. A pesar de esta disminución significativa, sólo el 40% de los participantes alcanzaron los objetivos terapéuticos óptimos de niveles inferiores a 110 mg/dl.

Introducción

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno genético autosómico dominante que produce un aumento sustancial tanto de los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) como del riesgo cardiovascular. Los niños con este trastorno presentan cambios ateroscleróticos morfológicos y funcionales desde etapas precoces. Los estudios controlados con placebo demostraron la eficacia y seguridad del tratamiento a corto plazo con estatinas en la reducción de los niveles de LDLc en poblaciones pediátricas. Además, en un ensayo de 2 años de duración, la terapia con estatinas retrasó el engrosamiento de la íntima-media carotídea en niños con HF. Las normativas actuales basadas en consensos recomiendan el tratamiento farmacológico de los niños con HF, con el objetivo de alcanzar niveles de LDLc < 130 mg/dl o < 110 mg/dl en aquellos con otros factores de riesgo. Sin embargo, en pocos casos se logran estos objetivos. En este estudio se evaluó la eficacia y seguridad de la rosuvastatina en los niños con HF.

Métodos

El diseño del estudio PLUTO (Pediatric Lipid-redUction

Trial of Rosuvastatin) fue de tipo multicéntrico (20 centros en Europa y Norteamérica). Participaron niños y adolescentes de entre 10 y 17 años con diagnóstico de HF heterocigota documentada por criterios clínicos predefinidos o por un defecto genético, estadio de desarrollo puberal de Tanner grado II o superior, niveles de LDLc en ayunas de 190 mg/dl o más o de 160 mg/dl o más en los casos con antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular (ECV) prematura, o 2 o más factores de riesgo personales para ECV. Luego de un período de preinclusión con dieta solamente de 6 semanas de duración, los participantes se dividieron al azar en una relación 1:1:1:1 para recibir placebo o rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg/día durante 12 semanas, seguido por una fase de tipo abierto de 40 semanas de ajuste de la dosis. Luego de una fase a doble ciego, los niños asignados a placebo o los que alcanzaron niveles de LDLc < 110 mg/dl con los tratamientos con rosuvastatina iniciaron una fase de tipo abierto con 5 mg de la droga, mientras que el resto continuaron con la dosis asignada de rosuvastatina en una fase de tipo doble ciego. La dosis de rosuvastatina se aumentó según el criterio del profesional hasta un máximo de 20 mg para conseguir los valores deseados inferiores a 110 mg/dl.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de cambio en los niveles de LDLc con respecto al inicio durante el período a doble ciego para cada grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo. Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en los niveles de otras lipoproteínas y el logro del objetivo terapéutico en cuanto a los niveles de LDLc. Estos últimos se estimaron con la ecuación de Friedewal. La adhesión al tratamiento se evaluó con el recuento de los comprimidos. Las evaluaciones de seguridad comprendieron la incidencia y gravedad de los efectos adversos y diversos parámetros de laboratorio. Se calcularon los puntajes z del peso, la talla y el índice de masa corporal. El desarrollo puberal de determinó por los estadios de Tanner.

El análisis primario de eficacia se realizó en la población por intención de tratar definida como aquella que recibió al menos una dosis de la medicación en estudio. Para la comparación entre los grupos en el criterio principal de valoración se utilizó un análisis de covarianza. Para el análisis de los criterios secundarios de valoración no se realizaron ajustes para las comparaciones múltiples. Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron en el análisis 176 pacientes. La edad promedio fue de 14.5 ± 1.8 años (10 a 17 años); 97 (55%) de sexo masculino. Las características demográficas y clínicas iniciales, inclusive los niveles de LDLc y de otras lipoproteínas, fueron similares entre los grupos. De los 174 niños que completaron la fase a doble ciego, 173 continuaron con la fase de tipo abierto y 164 (95%) completaron el estudio. Las reducciones en los niveles de LDLc con respecto al inicio en la fase a doble ciego fueron del 1%, 38%, 45% y 50% para los grupos placebo y de rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente (p < 0.001 para todas las dosis de rosuvastatina contra placebo). También se observaron descensos significativos con respecto al placebo para los niveles de colesterol total y apolipoproteína (Apo) B, no así para los de triglicéridos. Los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y ApoA-I no difirieron significativamente con respecto al placebo. Durante la fase a doble ciego se alcanzaron los niveles deseados de LDLc inferiores a 110 mg/dl en el 12%, 41% y 41% de los participantes tratados con rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg, en orden respectivo, en comparación con ninguno en el grupo placebo. El objetivo terapéutico se alcanzó en el 40% de los pacientes. El objetivo secundario del logro de un nivel de LDLc de < 130 mg/dl se alcanzó en el 68% de los participantes durante la fase de tipo abierto. Al final de esta fase, 26 participantes recibieron rosuvastatina en dosis de 5 mg, 25 a 10 mg y 122 a 20 mg. Aproximadamente el 90% de los niños en la fase a doble ciego y el 60% en la fase de tipo abierto mantuvieron una adhesión terapéutica del 80% o más.

Durante la fase a doble ciego, las frecuencias de efectos adversos fueron del 54%, 50%, 64% y 55% en los grupos placebo y de 5, 10 y 20 mg de rosuvastatina, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas, rinofaringitis, cuadros de tipo gripal, mialgias y náuseas. Un efecto adverso grave de visión borrosa se produjo en el grupo placebo durante la fase a doble ciego y otro de una erupción vesicular que progresó a celulitis en el grupo de rosuvastatina en dosis de 20 mg durante la fase de tipo abierto. No se observaron efectos adversos hepáticos, renales o musculares que motivaran la interrupción del tratamiento. Tampoco se detectaron alteraciones renales clínicamente significativas. Los cambios en los valores de la aspartato aminotransferasa, la alanina aminotransferasa y creatina quinasa durante la fase a doble ciego fueron similares en todos los grupos. Se observó el aumento en los niveles de creatina quinasa en más de 10 veces en 4 pacientes tratados con rosuvastatina durante la fase a doble ciego y en otros 4 durante la fase de tipo abierto, mientras que se constataron mialgias en 4 y 5 niños, respectivamente. En 2 pacientes tratados con 10 y 20 mg de rosuvastatina se documentó miopatía atribuida a la actividad física. Tanto los síntomas como los niveles de creatina quinasa se normalizaron mientras se continuaba con el tratamiento. No se observó un impacto de la terapia con rosuvastatina sobre el crecimiento (peso o talla) o el desarrollo puberal.

Discusión y conclusión

Según los autores, el suyo es el primer estudio que evaluó la eficacia y seguridad de la rosuvastatina en la población pediátrica. La rosuvastatina en dosis de 5, 10 y 20 mg una vez por día produjo una disminución de los niveles de LDLc del 38%, 45% y 50%, respectivamente, y el 40% de los participantes alcanzaron la meta terapéutica de valores inferiores a 110 mg/dl. No se observaron efectos adversos durante el año de tratamiento. Las disminuciones en los niveles de LDLc observadas con las dosis de rosuvastatina evaluadas en este estudio fueron congruentes con las descritas en los adultos, y las más grandes -con la dosis de 20 mg (50%)- cuando se las comparó con otros estudios pediátricos en pacientes con HF (del 24% para 40 mg de pravastatina y del 40% para 10 a 20 mg de atorvastatina). En esta investigación, la dosis máxima evaluada fue la segunda dosis más alta aprobada para los adultos. Sin embargo, a pesar de la reducción en los niveles de LDLc, el 60% de los participantes no alcanzaron la meta terapéutica de valores inferiores a 110 mg/dl recomendados para los adolescentes con HF y otros factores de riesgo, como antecedentes familiares de ECV prematura, que fue aplicable al 89% de los participantes. El objetivo terapéutico menos estricto de valores de LDLc inferiores a 130 mg/dl se alcanzó en el 68% de los casos. En los adultos con HF, el 22% y el 37% alcanzaron ese objetivo con dosis de 20 y 40 mg de rosuvastatina, respectivamente. A diferencia de otros estudios con rosuvastatina en adultos y de los controlados con placebo en niños con otras estatinas que documentaron un incremento en los niveles de HDLc, en esta investigación los efectos de la rosuvastatina sobre los valores de HDLc y ApoA-I no fueron significativos con respecto al placebo.

Las dosis estudiadas de rosuvastatina fueron bien toleradas, lo que se vio reflejado tanto por la adhesión terapéutica como por la evaluación de los efectos adversos y los parámetros clínicos y de laboratorio. Los síntomas musculares y los aumentos en los niveles de creatina quinasa parecen relacionarse con la actividad física, de manera similar a lo documentado en los adultos. El perfil de seguridad de la rosuvastatina fue semejante al del placebo y al de otras estatinas evaluadas en los niños. No obstante, dado el tamaño y la duración de esta investigación, se hace necesaria la realización de más estudios para establecer la seguridad del fármaco a largo plazo.

Por último, destacan los autores que la base racional de iniciar precozmente la terapia hipolipemiante (reducción en los niveles de LDLc) en los pacientes con HF es el retraso en la progresión de la aterosclerosis y el riesgo cardiovascular subsecuente. Asimismo, no es posible la realización de estudios controlados con placebo para probar la disminución de los eventos cardiovasculares por considerarse no ético, dado el riesgo comprobado de ECV sin tratamiento.

En conclusión, en niños con HF, la rosuvastatina en dosis de 20 mg/día redujo los niveles de LDLc en un 50%. Esta investigación, junto con otros estudios en aproximadamente 1 000 pacientes pediátricos, confirma que la disminución de los niveles de LDLc con las estatinas es bien tolerada en los adolescentes con HF. A pesar de las reducciones significativas de los valores de LDLc, sólo el 40% alcanzaron los objetivos terapéuticos óptimos de niveles inferiores a 110 mg/dl.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Pediatría