La Rotigotina es el Primer Agonista Dopaminérgico Disponible en Parches Transdérmicos

• AUTOR : Sanford M, Scott L
• TITULO ORIGINAL : Rotigotine Transdermal Patch: A Review of its Use in the Treatment of Parkinson’s Disease
• CITA : CNS Drugs 25(8):699-719, 2011
• MICRO : La rotigotina es un agonista dopaminérgico formulado en parches que liberan la droga durante 24 horas y permiten su absorción transdérmica. Este agente se encuentra aprobado para la monoterapia inicial de los pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática y puede utilizarse en pacientes con cuadros más avanzados en combinación con la levodopa.

Introducción y objetivos

Se estima que el 1% al 2% de los individuos mayores de 60 años padecen enfermedad de Parkinson (EP). Esta entidad neurodegenerativa se vincula con la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra que proyectan hacia el núcleo caudado y el putamen. El cuadro es progresivo y discapacitante y se caracteriza por hipocinesia, bradicinesia, rigidez y temblor. La progresión de la enfermedad se acompaña por la disfunción cotidiana, el aumento del riesgo de caídas, la presencia de síntomas no motores como la depresión, la disfunción cognitiva, la demencia, la disfunción autonómica y los trastornos del sueño.

La droga más efectiva para tratar a los pacientes con EP es la levodopa. No obstante, este agente no tiene la misma eficacia ante todos los síntomas y su administración continua se asocia frecuentemente con la disminución de la eficacia y con la aparición de complicaciones motoras como las discinesias y los períodos off. Con el fin de disminuir dichas complicaciones puede ajustarse la dosis de levodopa o iniciarse el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, para luego agregar levodopa ante el avance de la enfermedad. Dado que las complicaciones motoras se relacionarían con la estimulación pulsátil de los receptores dopaminérgicos, la creación de drogas de acción prolongada o de formulaciones de liberación continua resultaría beneficiosa.

La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico formulado en parches que liberan la droga durante 24 horas, la cual se absorbe por vía transdérmica. Este agente se encuentra aprobado en la Unión Europea para la monoterapia inicial de los pacientes con EP idiopática. Asimismo, puede combinarse con levodopa cuando los efectos de esta última disminuyen en pacientes con EP avanzada.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia y tolerabilidad de los parches transdérmicos de rotigotina en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Características farmacológicas

La rotigotina es un agonista dopaminérgico potente que actúa sobre los receptores D1-5, aunque muestra mayor afinidad por los receptores D3. Estos últimos tienen una densidad elevada en el estriado ventral, lo cual se vincularía con la modulación motora y afectiva. La droga también se une a receptores no dopaminérgicos como los alfa-2B-adrenérgicos y los serotoninérgicos 5-HT1A. La activación de los receptores D1, D2 y D3 compensa la hipodopaminergia y se asocia con la eficacia de la rotigotina en pacientes con EP. Además, se sugirió que la rotigotina tiene un efecto neuroprotector y atenúa la disminución de la proliferación de precursores celulares cerebrales asociada con la hipodopaminergia.

La aplicación de los parches transdérmicos de rotigotina de 1-24 mg/24 horas se asocia con la liberación y absorción continua de la droga. La concentración plasmática aumenta a medida que lo hace la dosis. La aplicación diaria del parche de rotigotina permite alcanzar el estado estacionario luego de 1-2 días y mantener un nivel estable de droga durante el período de aplicación. Esto tiene lugar sin importar la modificación del sitio de aplicación, el sexo y la edad de los pacientes. Si bien el lugar de aplicación influye sobre la biodisponibilidad de la rotigotina, dicha variación no fue importante desde el punto de vista clínico. El volumen aparente de distribución de la rotigotina se aproxima a 84 l/kg, en coincidencia con su distribución generalizada. La unión a proteínas plasmáticas es elevada. La rotigotina es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) y por procesos de conjugación. Los metabolitos resultantes generalmente son inactivos y se eliminan por vía renal, con una vida media de 5 a 7 horas.

Se recomienda precaución al administrar rotigotina transdérmica a pacientes con insuficiencia hepática grave ya que no se cuenta con estudios sobre su seguridad. La disfunción hepática requiere una disminución de la dosis. No es necesario modificar la dosis de rotigotina en pacientes con disfunción renal, aún en presencia de cuadros graves. La rotigotina no interactúa con la levodopa o la carbidopa. Su administración junto con la levodopa puede aumentar el riesgo de discinesias debido a la similitud farmacodinámica de ambos agentes. Por último, la domperidona y el omeprazol no afectan la cinética de la rotigotina.

Eficacia terapéutica

A continuación se evaluará la información obtenida en estudios aleatorizados, a doble ciego y multinacionales efectuados en pacientes con EP temprana o avanzada y en presencia de un control matutino inadecuado de los síntomas motores.

EP temprana

Se incluyeron tres estudios realizados con 242, 277 y 561 pacientes con EP temprana, con una media de edad de 60 a 65 años. De acuerdo con los resultados, la administración inicial de rotigotina en combinación con levodopa resultó eficaz. La dosis de mantenimiento varió entre 2 y 8 mg/24 horas y se asoció con una mejoría significativamente superior del resultado de la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) en comparación con el placebo. La droga mejoró el funcionamiento motor y cotidiano.

La rotigotina fue eficaz para mejorar el funcionamiento cotidiano y global y la calidad de vida de los pacientes con EP temprana. La información sobre la dosis efectiva fue heterogénea. La droga también se asoció con una mejoría significativa del resultado de la escala Clinical Global Impression y con una disminución del porcentaje de pacientes con enfermedad moderada o grave. Los resultados de la escala EuroQOL (EQ-5D) indicaron una mejoría de la calidad de vida tanto entre los pacientes tratados con rotigotina como entre los pacientes que recibieron placebo. Los resultados de los estudios sobre la administración de rotigotina a largo plazo permitieron sugerir que la droga tiene una eficacia sostenida. Por ejemplo, se informó la obtención de puntajes inferiores en la UPDRS correspondientes al funcionamiento motor y cotidiano luego de 85 semanas de tratamiento en comparación con lo observado al inicio del estudio.

EP avanzada

La combinación de rotigotina y levodopa resultó eficaz para mejorar el funcionamiento motor en pacientes con EP avanzada. La administración de 4-16 mg/24 horas resultó en una disminución significativa de la duración de los períodos off y en una mejoría significativa del puntaje de la UPDRS correspondiente al funcionamiento motor en comparación con la administración de placebo. En un estudio no se hallaron diferencias significativas entre la rotigotina y el pramipexol al considerar la disminución absoluta de los períodos off y el resultado de la UPDRS correspondiente al funcionamiento motor. La rotigotina se asoció con un índice de respuesta significativamente superior en comparación con el placebo. Asimismo, tanto la rotigotina como el pramipexol se asociaron con una duración significativamente superior de los períodos on en comparación con el placebo.

La rotigotina se asoció con una mejoría significativa del funcionamiento cotidiano en comparación con el placebo. La evaluación de los trastornos del sueño mediante la Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS) indicó la superioridad de la rotigotina y el pramipexol en comparación con el placebo. El cambio medio del puntaje del 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) ante la administración de rotigotina, pramipexol o placebo fue -4.7, -5.1 y -1.3, respectivamente. Dicho hallazgo coincidió con la superioridad significativa del tratamiento activo frente al placebo. Las drogas también fueron significativamente superiores en cuanto a la mejoría de la movilidad, el funcionamiento cotidiano y el bienestar emocional.

Se llevaron a cabo dos estudios abiertos de extensión con el fin de evaluar la eficacia a largo plazo de la rotigotina en pacientes con EP avanzada. Una vez finalizada la etapa de tratamiento aleatorizado, los pacientes fueron tratados con 4-16 mg/24 horas de rotigotina. Se observó una mejoría del resultado de la UPDRS correspondiente al funcionamiento cotidiano y motor. Luego, el puntaje correspondiente al funcionamiento cotidiano aumentó en forma gradual hasta el nivel inicial, en tanto que el puntaje correspondiente al funcionamiento motor permaneció por debajo del nivel inicial durante los cuatro años de seguimiento.

Control matutino inadecuado de los síntomas motores

En el estudio Randomized Evaluation of the 24-hour Coverage: Efficacy of Rotigotine (RECOVER) se evaluó el control diurno y nocturno de los síntomas asociados con la EP. La rotigotina mejoró el funcionamiento motor matutino en pacientes que no respondieron a otras drogas. Dicha mejoría se verificó ante la aplicación de la UPDRS en comparación con el placebo. La rotigotina también permitió disminuir los trastornos del sueño, mejorar el funcionamiento cotidiano de acuerdo con los resultados de las escalas PDSS y UPDRS, respectivamente. Las ventajas de la rotigotina se verificaron además ante la aplicación de la Parkinson’s Disease Non-Motor Symptoms Scale (NMSS), la cual permitió valorar el sueño, la fatiga, el estado de ánimo y la función cognitiva. Un análisis post hoc permitió apreciar el efecto positivo de la rotigotina con relación con la apatía, el estado anímico y la anhedonia. En cambio, no se observaron mejorías respecto de la ansiedad o el funcionamiento cognitivo. La aplicación del Beck Depression Inventory, el 8-item Parkinson’s Disease Questionnaire y la escala Nocturnal Akinesia, Dystonia and Cramps Score (NADCS) también indicaron ventajas ante la administración de rotigotina en comparación con la administración de placebo. La administración de rotigotina a largo plazo en pacientes con EP y control matutino inadecuado de los síntomas motores se asoció con una mejoría del resultado de las escalas PDSS-2, NADCS y NMSS.

Tolerabilidad

La aplicación de los parches de rotigotina se asoció con un nivel adecuado de tolerabilidad general. La mayoría de los eventos adversos fueron leves a moderados. La frecuencia de eventos adversos ante el tratamiento con rotigotina, pramipexol y placebo fue 69%, 69% y 66%, respectivamente. Los cuadros más frecuentes entre los pacientes tratados con rotigotina fueron las reacciones en el sitio de aplicación, las náuseas, la somnolencia, los mareos, los vómitos, las cefaleas y las discinesias. La rotigotina difirió significativamente frente al placebo en cuanto a la aparición de náuseas, reacciones en el sitio de aplicación, somnolencia, vómitos y fatiga. No se informaron diferencias significativas entre la rotigotina y el pramipexol o el ropirinol, con excepción de las reacciones en el sitio de aplicación, que fueron más frecuentes en el primer grupo. De todos modos, dichas reacciones fueron leves a moderadas y cesaron al retirar el parche.

La rotigotina no generó modificaciones significativas de los parámetros de laboratorio. La droga tampoco difirió significativamente frente al pramipexol o al placebo en cuanto a la modificación del puntaje de la Epworth Sleepiness Scale (ESS). En uno de los estudios, la interrupción del tratamiento con rotigotina, ropirinol y placebo debido a la aparición de eventos adversos tuvo una frecuencia del 17%, 13% y 5%, respectivamente. El motivo más frecuente de abandono fue la aparición de reacciones cutáneas en el sitio de aplicación. La tolerabilidad de la rotigotina fue generalmente adecuada sin importar la edad del paciente o el estadio de la enfermedad.

En cuanto a los eventos adversos dopaminérgicos, la administración de rotigotina a pacientes con EP avanzada se asoció con una frecuencia elevada de discinesias. En uno de los estudios se observaron alucinaciones en el 7%, 14% y 3% de los pacientes tratados con 8 mg/24 horas, 12 mg/24 horas y placebo, respectivamente. Los edemas periféricos se observaron en el 9%, 14% y < 1% de los casos, respectivamente. El compromiso del control de impulsos tuvo lugar en el 4% de los pacientes tratados con rotigotina y en el 3% de los que recibieron placebo, calculada tras la aplicación de la Minnesota Impulsive Disorder Interview.

El seguimiento de los pacientes durante un período de 6 años se asoció con una frecuencia de abandono del 24%. Entre los cuadros observados se mencionaron la somnolencia, las caídas y la aparición de edemas periféricos. Las reacciones cutáneas en el sitio de aplicación tuvieron lugar en el 32% de los casos. No se hallaron modificaciones significativas de los parámetros electrocardiográficos ni de los signos vitales. Los eventos adversos de origen dopaminérgico incluyeron el insomnio, las discinesias y las alucinaciones.

Posología y administración

La rotigotina transdérmica se indica como monoterapia en pacientes con EP idiopática temprana. Asimismo, es de utilidad para el tratamiento combinado con levodopa en estadios más avanzados de la enfermedad. Los parches de rotigotina se encuentran disponibles en dosis de 2, 4, 6 y 8 mg/24 horas. La dosis inicial en pacientes con EP temprana debe ser de 2 mg/24 horas. Luego, puede incrementarse en forma paulatina hasta un máximo de 8 mg/24 horas. En caso de EP avanzada, la dosis inicial puede ser de 4 mg/24 horas, que podrán aumentarse hasta un máximo de 16 mg/24 horas. La interrupción del tratamiento debe ser gradual.

Conclusión

La rotigotina es el primer agonista dopaminérgico disponible en parches transdérmicos que resultó eficaz para el tratamiento de los pacientes con EP temprana y avanzada. Entre sus ventajas se destaca la estimulación dopaminérgica continua, lo cual permite disminuir los efectos adversos motores del tratamiento dopaminérgico y lograr un control sintomático más continuo. De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, la rotigotina es eficaz para mejorar el funcionamiento motor y no motor en pacientes con EP avanzada o de inicio reciente. La utilidad de la rotigotina tuvo lugar como monoterapia en pacientes con EP de inicio reciente y en combinación con levodopa en pacientes con enfermedad avanzada. En pacientes con control sintomático matutino inadecuado se verificó una mejoría de los síntomas motores, de los trastornos del sueño y de diferentes manifestaciones no motoras. Es decir, la rotigotina transdérmica puede ser de utilidad en pacientes con trastornos del sueño, síntomas motores irruptivos o ambos. En general, el tratamiento con rotigotina fue bien tolerado. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer la eficacia y tolerabilidad de la rotigotina en comparación con otros fármacos antiparkinsonianos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología