La Rotigotina es una Droga Eficaz en Pacientes con Enfermedad de Parkinson Avanzada

• TITULO : La Rotigotina es una Droga Eficaz en Pacientes con Enfermedad de Parkinson Avanzada
• AUTOR : Nicholas A, Borgohain R, Elmer L y colaboradores
• TTIULO ORIGINAL : A Randomized Study of Rotigotine Dose Response on «Off»Time in Advanced Parkinson’s Disease
• CITA : Journal of Parkinson’s Disease 4(3): 361-373, 2014
• MICRO : La rotigotina es un agonista dopaminérgico cuya administración transdérmica resulta eficaz como monoterapia en pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio reciente o como complemento del tratamiento con levodopa en aquellos con cuadros más avanzados.

Introducción y objetivos

Las fluctuaciones motoras y las discinesias son frecuentes en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) que reciben tratamiento con levodopa. El período off, durante el cual no se obtienen beneficios terapéuticos, aumenta a medida que transcurren los meses de tratamiento. Al mismo tiempo, disminuye el período on, durante el cual se observa la acción terapéutica. El tratamiento complementario con agonistas dopaminérgicos puede disminuir las complicaciones motoras.

La rotigotina es un agonista de los receptores dopaminérgicos D1 a D5 que también actúa sobre sitios serotoninérgicos y adrenérgicos. Su administración transdérmica mediante la aplicación diaria de un parche permite mantener niveles plasmáticos estables y resulta eficaz como monoterapia en pacientes con EP de inicio reciente o como complemento del tratamiento con levodopa en pacientes con cuadros más avanzados. Hasta el momento no se definió la dosis efectiva mínima de rotigotina para disminuir el período off.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de investigar la relación dosis-respuesta ante la administración de 2, 4, 6 u 8 mg/24 horas de rotigotina en pacientes con EP avanzada.

Pacientes y métodos

El estudio fue en fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Participaron pacientes de 30 años en adelante con EP idiopática de más de tres años de duración que presentaban bradicinesia y al menos uno de los siguientes síntomas: temblor de reposo, rigidez o alteración de los reflejos posturales. Sólo se incluyeron pacientes cuyo cuadro coincidió con un estadio II-IV de la clasificación de Hoehn & Yahr y con un puntaje mínimo de 25 en la Mini Mental State Examination (MMSE) que no habían logrado un control adecuado del cuadro clínico mediante el tratamiento con levodopa y carbidopa o benserazida. El período off debía tener una duración mínima media de 2.5 horas diarias.

Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria en una proporción 1:1:1:1:1 para recibir una de las cuatro dosis de rotigotina o placebo. Los parches con la droga activa o con placebo se aplicaron en forma diaria. La dosis final de rotigotina fue alcanzada luego de un período de titulación. Las consultas de seguimiento tuvieron lugar con una frecuencia semanal durante el período de titulación y luego a las 2, 4, 8 y 12 semanas del período de mantenimiento. Durante esta etapa se permitió la disminución de la dosis de levodopa ante la aparición de eventos adversos generados por la estimulación dopaminérgica excesiva.

El estudio fue diseñado para definir la dosis efectiva mínima de rotigotina requerida para disminuir el tiempo off. En consecuencia, el criterio principal de valoración fue el cambio del período absoluto de tiempo off, evaluado de acuerdo con lo referido por los pacientes mediante registros diarios. En segundo lugar, se tuvieron en cuenta la duración del período on, la dosis de levodopa, la duración del sueño, el puntaje en las escalas Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), Clinical Global Impression (CGI), Parkinson’s Disease Sleep Scale (PDSS), Epworth Sleepiness Scale (ESS),Nocturnal Akinesia y Dystonia and Cramps Score (NADCS).

La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento fueron evaluadas de acuerdo con la incidencia, la gravedad y la intensidad de los eventos adversos, así como según las interrupciones generadas por dichos cuadros. También se evaluaron los signos vitales, el peso corporal y los parámetros electrocardiográficos y de laboratorio y se realizaron exámenes físicos y neurológicos. El análisis de los datos omitidos tuvo lugar mediante la consideración de la última observación llevada a cabo (last observation carried forward [LOCF]), en tanto que la estimación de las diferencias de efecto entre los tratamientos tuvo lugar mediante la realización de un análisis de covarianza (ANCOVA).

Resultados

En total, 514 pacientes fueron incluidos en la distribución aleatoria y completaron el período de mantenimiento, en tanto que 406 individuos completaron además la evaluación de seguimiento. La mayoría de los participantes comenzaron el período de mantenimiento con la dosis final asignada de rotigotina. La dosis de levodopa fue reducida al final del período de mantenimiento en el 2% de los pacientes que recibieron placebo y en el 10%, 2%, 7% y 8% de aquellos que recibieron rotigotina en dosis de 2, 4, 6 y 8 mg/24 horas, respectivamente. En el grupo placebo, la dosis de levodopa se redujo 4.3 ± 45.9 mg/día entre el inicio del estudio y el final de la fase de mantenimiento. En cambio, en el grupo que recibió 8 mg/24 horas de rotigotina se observó un aumento de la dosis de 4.4 ± 187.1 mg/día. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto al uso de inhibidores de la monoamino oxidasa B (MAO-B) o entacapone.

Luego de 12 semanas de terapia de mantenimiento, el cambio absoluto del tiempo off diario fue de -2.4 ± 0.28 horas/día ante la administración de 8 mg/24 horas de rotigotina y de -1.5 ± 0.26 horas/día ante la administración de placebo. Además, se observó una tendencia de dependencia de la dosis al analizar dicho efecto. El tratamiento con rotigotina difirió significativamente frente a la administración de placebo al considerar el tiempo offrelativo, el tiempo on absoluto y el tiempo on absoluto en ausencia de discinesias problemáticas. No se observaron diferencias entre el placebo y la rotigotina en términos de funcionamiento motor al levantarse, distonías y discinesias. En general, las discinesias se definieron como leves o moderadas.

Los eventos adversos referidos con mayor frecuencia en pacientes tratados con rotigotina en comparación con los que recibieron placebo fueron las reacciones en el sitio de aplicación, las náuseas, las discinesias y la xerostomía. En cambio, la incidencia de somnolencia e hipotensión ortostática fue equivalente o menor entre los individuos tratados con rotigotina en comparación con los que recibieron placebo. No se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a la aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento dopaminérgico. Los participantes de 75 años en adelante presentaron mareos y caídas con mayor frecuencia que los pacientes menores de 75 años tratados con rotigotina. Dicha diferencia según la edad también se observó entre los sujetos que recibieron placebo. No se observaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento. Tampoco se observaron cambios significativos de los parámetros de laboratorio o electrocardiográficos, en tanto que la administración de rotigotina se asoció con una tendencia de mejoría del resultado en la NADCS.

Discusión

La dosis efectiva mínima de rotigotina para disminuir en tiempo off en forma significativa en comparación con el placebo fue de 8 mg/24 horas. Además, se observó una tendencia de dependencia de la dosis al evaluar el efecto del tratamiento con 2 a 6 mg de la droga. En consecuencia, el uso de dosis inferiores a 8 mg/24 horas también puede ser beneficioso, en tanto que algunos pacientes que no responden a dosis bajas si lo harán ante la administración de dosis más elevadas de rotigotina. Esto debe ser considerado a la hora de evaluar un cambio de tratamiento.

Los efectos de la rotigotina sobre el tiempo off observados en el presente estudio coincidieron con lo hallado en estudios anteriores sobre el uso de ropirinole o pramipexole en pacientes con EP avanzada. Asimismo, los resultados coincidieron con lo informado en un estudio previo sobre el uso de rotigotina. Los resultados obtenidos en los análisis secundarios de eficacia coincidieron con lo hallado en el análisis principal. La rotigotina fue bien tolerada y los índices de abanono relacionados con la aparición de eventos adversos fueron menores en comparación con lo observado en el grupo placebo. Estos hallazgos también coinciden con el perfil de efectos adversos de la rotigotina observado en otros estudios. Un resultado a destacar fue la ausencia de diferencias significativas de tolerabilidad según la edad de los pacientes. Los autores consideran que la administración de rotigotina debe tenerse en cuenta como complemento del tratamiento de los ancianos con EP avanzada.

Entre las limitaciones del presente estudio, los investigadores mencionaron que no se evaluó el efecto del tratamiento con dosis de rotigotina mayores de 8 mg/24 horas. En segundo lugar, no fue posible obtener conclusiones sobre los beneficios de la rotigotina para facilitar la disminución de la dosis de levodopa en pacientes con EP avanzada. Por último, las características de los participantes impiden la generalización de los resultados obtenidos.

Conclusión

La dosis efectiva mínima de rotigotina transdérmica necesaria para reducir en forma significativa el tiempo off en sujetos con EP avanzada es de 8 mg/24 horas. Dicho tratamiento se asoció con un perfil favorable de tolerabilidad y de seguridad. En consecuencia, el tratamiento con 8mg/24 horas de rotigotina es una opción eficaz para los pacientes con EP avanzada que no logran el control sintomático al recibir levodopa.

Especialidad: Bibliografía - Neurología