La Rufinamida como Adyuvante en el Tratamiento de las Crisis Parciales

• TITULO : La Rufinamida como Adyuvante en el Tratamiento de las Crisis Parciales
• AUTOR : Elger C, Stefan H, Perdomo C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A 24-Week Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Dose-Ranging Study of Rufinamide in Adults and Adolescents With Inadequately Controlled Partial Seizures
• CITA : Epilepsy Research 88(2): 255-263, Feb 2010
• MICRO : La rufinamida, en un rango de dosis de entre 400 y 1 600 mg/día, puede ser un adyuvante eficaz para los pacientes con crisis parciales mal controladas, con un buen perfil de seguridad.

Introducción

Aproximadamente un tercio de los pacientes con crisis epilépticas parciales no alcanza la remisión sintomática total a largo plazo con monoterapia antiepiléptica, en tanto que en un 50% de éstos, los episodios permanecen sin control pese al tratamiento con múltiples fármacos. Los fármacos anticonvulsivos (FAC) además se asocian con problemas de seguridad y tolerabilidad y suelen presentar interacciones farmacocinéticas graves. En este contexto, es clara la necesidad de nuevos agentes para este grupo de individuos.

La rufinamida es un FAC potencialmente eficaz como tratamiento antiepiléptico adyuvante en varios contextos clínicos. Este compuesto posee un perfil farmacocinético simple, con escasas interacciones importantes y un buen perfil de efectos adversos.

El objetivo del presente estudio consistió en la evaluación de la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la rufinamida como tratamiento adyuvante en adolescentes y adultos con crisis parciales mal controladas con otros FAC, solos o en combinación.

Métodos

El estudio incluyó a pacientes de entre 15 y 65 años, con crisis parciales, simples o complejas, con generalización secundaria o sin ella, que habían recibido dosis estables de al menos un FAC en las últimas 4 semanas y experimentaban por lo menos 4 crisis por mes desde hacía 6 meses. El diseño del protocolo fue a doble ciego y de doble simulación, multicéntrico y aleatorizado; duró 24 semanas y se compuso con 5 ramas paralelas: rufinamida en dosis de 200, 400, 800 y 1 600 mg/día y placebo.

En la primera fase, de 12 semanas, se realizaron 4 controles neurológicos, físicos y de laboratorio y se recolectó información sobre la presencia y las características de las crisis. También se realizaron electrocardiogramas y electroencefalogramas. Luego, en las 12 semanas posteriores, comenzó a administrarse la rufinamida; las visitas se hicieron más frecuentes y, además, se obtuvieron valores de laboratorio para definir el perfil farmacocinético de la droga en estudio.

El criterio principal de valoración fue la frecuencia de las crisis; además, este valor se comparó con la frecuencia previa a la administración de rufinamida y se analizaron grados de respuesta (reducción de un 25% o más o de un 50% o más de las crisis). También se evaluaron parámetros de seguridad y tolerabilidad y variables farmacocinéticas. Para estos análisis se utilizó la población por intención de tratar.

Resultados

Participaron en este ensayo 647 pacientes; el 85.6% de ellos completó el protocolo, sin diferencias significativas según la dosis de rufinamida. El porcentaje de discontinuación debido a efectos adversos fue del 12.0% en el grupo que recibió la dosis de 1 600 mg/día, de 9.3% a 9.6% en los demás grupos tratados con el fármaco y de 6.8% en el grupo placebo. La adhesión al tratamiento fue excelente: sólo 3 participantes no finalizaron el estudio por falta de cumplimiento. La mayoría de los individuos (90.6%) tenía crisis parciales complejas; el 71.4% tenía antecedentes de generalización secundaria. El promedio de frecuencia de las crisis fue 11 cada 28 días. El FAC más utilizado concomitantemente fue la carbamazepina. La distribución de los FAC fue similar en todas las ramas, excepto el fenobarbital, que estuvo más representado en el grupo placebo.

Se halló una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de las crisis con el uso de rufinamida; este fenómeno tuvo una tendencia lineal según la dosis utilizada. Todos los grupos experimentaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia de las crisis, excepto la rama que recibió 200 mg/día y el grupo placebo. Las tasas de respuesta (reducción de un 50% o más de las crisis) también fueron más elevadas con la administración de rufinamida, en forma directamente proporcional a la dosis (desde 4.7% con 200 mg/día de rufinamida hasta 14.3% con 1 600 mg/día).

En cuanto a la farmacocinética, no se observó autoinducción del metabolismo de la rufinamida. Los niveles estacionarios se alcanzaron luego de un día de tratamiento y se sostuvieron con dos tomas diarias. Asimismo, este compuesto no tuvo repercusión en las concentraciones plasmáticas de otros FAC. Por otro lado, ningún FAC alteró significativamente los niveles de rufinamida, aunque el valproato causó una disminución de su depuración, que podría tener repercusiones clínicas.

Respecto de la seguridad de la rufinamida, los investigadores aclaran que el porcentaje de pacientes tratados con este FAC que presentó efectos adversos fue similar al del grupo placebo (75.2% y 76.5%, respectivamente). Sólo el grupo que recibió 1 600 mg/día de rufinamida duplicó al grupo placebo en la incidencia de algunos efectos adversos puntuales, como mareos, somnolencia, diplopía y nistagmus. La mayoría de estos eventos fueron leves a moderados y transitorios y aparecieron durante las 2 primeras semanas de tratamiento. La frecuencia de efectos adversos graves no varió significativamente entre la administración de rufinamida y placebo. El 10.3% de los usuarios de rufinamida se retiró del protocolo debido a algún evento adverso, frente al 6.8% en el grupo placebo. Se presentaron eventos adversos graves en el 4.1% de los tratados con rufinamida (con mayor tendencia en los tratados con dosis más altas) y en el 3.8% de quienes recibieron placebo.

Discusión

El hallazgo principal de este estudio residió en la eficacia de la rufinamida en la reducción de la frecuencia de los eventos ictales en pacientes con mal control de las crisis parciales con otro u otros FAC. En este sentido, la mínima dosis eficaz, según el presente trabajo, es la de 400 mg/día, con una clara relación dosis-respuesta. Estos fenómenos refrendan lo verificado en otros protocolos, que también evaluaron a la rufinamida como adyuvante de otro u otros FAC.

El perfil farmacocinético benigno de la rufinamida, verificado en este trabajo, también es consonante con la evidencia disponible hasta el momento del presente estudio (2010). La escasez de interacciones farmacológicas también es un punto a favor de su uso, ya que no interfiere con la mayoría de los FAC. El aumento de las concentraciones plasmáticas de la rufinamida con el uso de valproato es leve, pero puede ser significativo en niños, con incrementos de hasta el 70% según algunas publicaciones previas. Además, la rufinamida fue segura y bien tolerada en este trabajo. Según aclaran los autores, la mayoría de los efectos adversos informados se relacionaron con el sistema nervioso central.

Conclusión

El presente estudio concluyó que la rufinamida, en un rango de dosis de entre 400 y 1 600 mg/día, puede ser un adyuvante eficaz para pacientes con mal control de sus crisis parciales, con un buen perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría