La Rufinamida Es Eficaz en el Tratamiento de la Epilepsia Resistente al Tratamiento en Niños Menores de 4 Años

• TITULO : La Rufinamida Es Eficaz en el Tratamiento de la Epilepsia Resistente al Tratamiento en Niños Menores de 4 Años
• AUTOR : Grosso S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Rufinamide in Children Under Four Years of Age With Drug-Resistant Epilepsies
• CITA : European Journal of Paediatric Neurology 18(5): 641-645, Sep 2014
• MICRO : La rufinamida parece ser una opción segura y eficaz para tratar diversos tipos de crisis y síndromes epilépticos en niños pequeños que han resultado ser resistentes a las terapias de primera línea.

Introducción

La rufinamida es un nuevo fármaco anticonvulsivo. Dado que se trata de un derivado triazólico, no tiene relación estructural con ningún otro anticonvulsivo conocido. Su mecanismo de acción incluye la prolongación de la recuperación de los canales de sodio del estado inactivado, lo que genera una disminución en la frecuencia de disparo repetido y sostenido de las neuronas.

La rufinamida administrada por vía oral tiene una absorción superior al 85%. La droga cuenta con baja unión a proteínas plasmáticas (26% a 34%) y no afecta la función del sistema enzimático citocromo P450. La tasa de eliminación de la sustancia es dependiente de la edad, con una mayor eliminación en niños de menor edad. La combinación con ácido valproico disminuye la tasa de eliminación en niños de cualquier edad, mientras que el tratamiento concomitante con inductores enzimáticos incrementa tres veces la tasa de eliminación en niños pequeños, en comparación con los de más edad.

Se ha demostrado que el tratamiento con rufinamida es eficaz en adolescentes y adultos con crisis epilépticas de comienzo parcial, y también como terapia adyuvante en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento. Además, el agente está indicado para el tratamiento adyuvante de convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o menos.

El presente trabajo se propuso investigar la eficacia de la rufinamida como terapia de adición en una cohorte de niños menores de 4 años con epilepsia no controlada.

 

Pacientes y métodos

Un total de 40 pacientes fueron incorporados entre enero de 2008 y diciembre de 2013 para participar en este estudio multicéntrico y retrospectivo. Para ser incluidos en el estudio los participantes debían ser menores de 4 años, padecer convulsiones refractarias a al menos dos fármacos anticonvulsivos y haber tenido como mínimo 4 crisis convulsivas por mes en los últimos 3 meses. Se confeccionó una historia clínica detallada en cada caso y se llevó a cabo un examen neurológico completo, además de electroencefalogramas de sueño y de vigilia, y estudios por imágenes (resonancia magnética nuclear). Además, se determinó el tipo de convulsiones y, cuando fue posible, el síndrome epiléptico presente en cada paciente; la etiología fue definida en el 65% de los casos.

En todos los pacientes incluidos en la evaluación, la rufinamida fue adicionada en forma abierta al tratamiento anticonvulsivo. Al momento de sumar la rufinamida al tratamiento, todos los pacientes se encontraban recibiendo una mediana de dos fármacos anticonvulsivos. La droga comenzó a ser administrada en dosis de 5 a 10 mg/kg/día, seguida de una semana de ajuste con incrementos de 5 a 10 mg/kg/día hasta alcanzar la dosis final.

Tomando como referencia la frecuencia y gravedad de las crisis epilépticas a nivel basal, la respuesta al agente en estudio fue clasificada de la siguiente manera: aquellos que respondieron (reducción en las crisis de más del 50%); mínima respuesta (reducción en las crisis de menos del 50%); sin modificaciones (ausencia de cambios en la frecuencia); y empeoramiento (incremento de al menos un 25% en la frecuencia o gravedad de las crisis). También se consignó la eficacia de la rufinamida en las ausencias atípicas: dada la dificultad en determinar la frecuencia en este tipo de crisis, la respuesta clínica fue evaluada como «mejoría significativa» o «persistencia». De todos modos, la variación en la frecuencia de este tipo de crisis no fue considerada en la evaluación de la tasa de respuesta.

Por último, se llevaron a cabo exámenes clínicos y neurológicos cada 2 a 3 meses en todos los pacientes durante el período en tratamiento. Además, se registró la presencia de efectos adversos en cada consulta y se realizaron análisis de laboratorio de sangre y orina, así como electroencefalogramas de seguimiento.

 

Resultados

La frecuencia promedio de crisis convulsivas antes del inicio de la terapia con rufinamida era de 37 por mes (entre 5 y 52). La edad al comienzo de las crisis epilépticas era de entre 1 y 38 meses (en promedio, 18.7 ± 12.1). La dosis promedio de la droga utilizada fue de 31.5 mg/kg/día si estaba asociada con ácido valproico, y de 44.2 mg/kg/día cuando no lo estuvo.

En cuanto a la eficacia clínica, la mayor tasa de reducción de las crisis convulsivas (46%) se observó en el caso de los espasmos epilépticos, seguido de los episodios de caídas (42%) y de las crisis tónicas (35%). La rufinamida también fue eficaz en la reducción de la frecuencia (30%) de las crisis focales motoras. En cuanto a los síndromes epilépticos, el 50% (2 de 4) de los pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y el 27.5% de aquellos con epilepsia focal respondieron al tratamiento. Sólo uno de los 4 pacientes con síndrome de West resultó libre de crisis, mientras que ninguno de los 6 pacientes con síndrome de Dravet respondió al fármaco.

A nivel global, la tasa de respuesta fue del 27.5% (11 pacientes), con un 5% (2 pacientes) que resultaron libres de crisis. El 22.5% (9 pacientes) obtuvieron mínima respuesta, el 40% (16 pacientes) no mostraron variaciones en la frecuencia de las crisis, y el 10% (4 pacientes) experimentaron un empeoramiento de dicha frecuencia. En la última consulta el 42.5% (17 pacientes) aún se encontraban bajo tratamiento con rufinamida; el resto debieron interrumpir el tratamiento debido a ineficacia o a la aparición de efectos adversos. Se comprobó un incremento en la frecuencia de las crisis en 4 casos: dos con epilepsia sintomática focal, uno con síndrome de Dravet y uno con un síndrome epiléptico no clasificable.

Asimismo, se informó la presencia de efectos adversos en 15 pacientes (37.5% del grupo inicial). En 4 de ellos hubo más de un efecto adverso. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia fueron vómitos, mareos, nerviosismo, anorexia y pérdida de peso. La reducción de la dosis llevó a la desaparición de estos efectos. Su presencia llevó a la interrupción del tratamiento en el 15% de los casos.

 

Discusión

La eficacia de la rufinamida en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut ha sido demostrada en varios estudios. La droga también ha demostrado ser eficaz en diversos tipos de crisis epilépticas resistentes al tratamiento. No obstante, la eficacia y tolerabilidad en niños menores de 4 años no han sido investigadas de manera sistemática. Los autores destacan que el presente trabajo podría ser el primero en evaluar la eficacia y tolerabilidad de la rufinamida en niños muy pequeños. El 27.5% (11 pacientes) de la cohorte estudiada obtuvo una reducción de más del 50% en la frecuencia de las crisis (aquellos que respondieron al tratamiento) luego de un promedio de 12.2 meses de tratamiento. Sólo dos pacientes (5%) se encontraban absolutamente libres de crisis en la última consulta.

La mayor tasa de reducción de las crisis (46%) se observó en un grupo de 9 niños, de 18 meses de edad en promedio, que presentaban espasmos epilépticos, una alteración que puede considerarse en forma separada respecto de otros síndromes epilépticos. Las opciones terapéuticas actualmente disponibles para el tratamiento de los espasmos epilépticos son limitadas, por lo que la rufinamida podría ser considerada como tratamiento adyuvante eficaz para esta afección, incluso en niños pequeños.

Por otra parte, también se evaluó la eficacia de la rufinamida en un grupo de niños con episodios de caídas, donde se observó una reducción de las crisis del 42%. En cambio, la droga parece no ser muy eficaz en el control de las ausencias atípicas, ya que ninguno de los pacientes que presentaban este tipo de crisis demostró algún grado de mejoría. Comparado con lo reportado en un estudio previo, se halló una tasa más baja de reducción de crisis (21%) en el grupo de niños con crisis mioclónicas. En el caso de las crisis focales, se observó una tasa de reducción del 30%, dato que coincide con algunos ensayos previos.

En cuanto a la eficacia de la droga sobre los síndromes epilépticos, se halló un 50% de pacientes que respondieron en un pequeño grupo de enfermos con síndrome de Lennox-Gastaut (2 de 4 pacientes). Además, 1 de 4 pacientes con síndrome de West se encontraba libre de crisis al finalizar el estudio. En cambio, ninguno de los 6 pacientes con síndrome de Dravet respondió al tratamiento, dato que coincide con lo informado en ensayos previos.

Con respecto a la tolerabilidad, se sabe que los principales efectos adversos relacionados con la rufinamida incluyen vómitos y somnolencia. Estudios previos indicaron una tasa de efectos adversos de entre el 60% y el 83.5%; los principales efectos adversos reportados fueron somnolencia, vómitos, pirexia y cefaleas. En el presente estudio, la tasa de efectos adversos fue del 37.5%, y estuvo representada principalmente por somnolencia (15%) y vómitos (12%), aunque también se observó anorexia y pérdida de peso (10%). En general, se trató de eventos de intensidad leve a moderada que en muchos casos se resolvieron al reducir la dosis diaria de la droga.

Por último, los autores consideran importante destacar el hecho de que todos los participantes del estudio eran refractarios a los fármacos de primera línea. Por lo tanto, el principal objetivo del tratamiento de adición en este caso no fue eliminar completamente la presencia de las crisis epilépticas, sino mejorar la calidad de vida de los pacientes al reducir la frecuencia de las crisis y limitar la probabilidad de efectos adversos.

 

Conclusión

El presente estudio sugiere que, en niños menores de 4 años, la rufinamida es eficaz para el tratamiento de varios tipos de crisis epilépticas, tales como los espasmos epilépticos y los episodios de caídas. También se obtuvo buena respuesta en el caso de la epilepsia focal refractaria. En cambio, el fármaco no resultó eficaz para el tratamiento del síndrome de Dravet. La rufinamida parece tener un adecuado perfil de tolerabilidad y podría ser considerada como una probable opción terapéutica en niños pequeños que padecen epilepsia resistente al tratamiento farmacológico convencional.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría