La Saliva Permite Estudiar la Farmacocinética de los Comprimidos y el Jarabe de Lacosamida

• TITULO : La Saliva Permite Estudiar la Farmacocinética de los Comprimidos y el Jarabe de Lacosamida
• AUTOR : Cawello W, Bökens H, Halabi A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Tolerability, Pharmacokinetics, and Bioequivalence of the Tablet and Syrup Formulations of Lacosamide in Plasma, Saliva, and Urine: Saliva as a Surrogate of Pharmacokinetics in the Central Compartment
• CITA : Epilepsia 54(1):81-88, Ene 2013
• MICRO : Los comprimidos y el jarabe de lacosamida presentan una bioequivalencia, seguridad y tolerabilidad adecuadas. La saliva permitió determinar sus parámetros farmacocinéticos.

Introducción y objetivos

El plasma es el tejido analizado por excelencia para realizar estudios farmacocinéticos (FC) de medicamentos, si bien la saliva constituye una opción muy adecuada, pues su recolección es encilla y no es invasiva. Incluso, la Food and Drug Administration la propone para investigaciones en el área pediátrica. La relación de concentración de droga en saliva frente a plasma para los fármacos antiepilépticos (FAE) oscila entre 0.1 para la fenitoína y 1 para la primidona. Una baja relación no va en detrimento de la aptitud de la saliva para establecer parámetros FC.

La lacosamida [(R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida] es un FAE utilizado como adyuvante en el tratamiento de crisis epilépticas parciales en adultos. Luego de su administración oral, las concentraciones plasmáticas de la sustancia aumentan velozmente, con un máximo a 1-2 horas. Según los estudios, este agente presenta una elevada biodisponibilidad oral, una vida media de alrededor de 12 a 14 horas y baja variabilidad interindividual e intraindividual de los parámetros FC. Su eliminación es fundamentalmente renal (un 40% de forma inalterada, 30% bajo la forma del metabolito farmacológicamente inactivo O-demetil-lacosamida, y el resto como una fracción polar de estructura desconocida).

Los objetivos del presente estudio son analizar la bioequivalencia de comprimidos y jarabe de lacosamida de 200 mg, los parámetros FC de la droga y su principal metabolito, O-demetil-lacosamida, en plasma, orina y saliva, y su tolerabilidad.

Materiales y métodos

Se realizó un ensayo clínico cruzado en fase I, aleatorizado, unicéntrico, abierto, de dos períodos en Kiel (Alemania). Se asignaron al azar a los participantes que recibirían una única dosis de 200 mg de lacosamida, ya sean dos comprimidos recubiertos de 100 mg de lacosamida o bien jarabe de concentración 10 mg de lacosamida/ml en dosis de 20 ml, seguida de un período de reposo farmacológico de 6 días antes del tratamiento cruzado. Se incorporaron 16 voluntarios hombres caucásicos, saludables, de 18 a 45 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 19 a 30 kg/m2. La condición fue que no presentaran ninguna anomalía de importancia clínica a niveles cardiovascular, renal, gastrointestinal, hepático, metabólico, endocrino, neurológico o psiquiátrico. Fueron excluidos aquellos que habían realizado un esfuerzo físico intenso dos días antes del inicio; o que consumían > 40 g de alcohol/día o con prueba de alcohol o drogas positivas durante el ingreso al estudio; o con antecedentes de abuso de alcohol o drogas; o que habían fumado más de 5 cigarrillos diarios dentro de los 6 meses previos al inicio; o que seguían una dieta desequilibrada en proteínas, carbohidratos y grasas; o que consumían > 600 mg de cafeína diarios; o que habían donado sangre o presentado una hemorragia semejante (> 350 ml) dentro de los últimos 3 meses previos al primer día de dosificación, o con signos vitales alterados, o en tratamiento concomitante en el momento de la primera dosificación o dentro de las dos semanas previas (excepto el paracetamol en dosis de 1 g, que se permitió hasta los dos días previos), o eran VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) o hepatitis B o C positivos; o con pruebas de laboratorio alteradas; hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de las formulaciones estudiadas o una alergia grave; o que tenían un tumor maligno o un trastorno convulsivo; o que presentaron cambios importantes en el electrocardiograma (ECG) o eventos adversos (EA) que no justificaban proseguir con el ensayo; o aquellos en los que era complicado el muestreo de plasma o que representaban una desviación de protocolo. Se tomaron muestras de sangre en los días 1 a 4 a lo largo del período de tratamiento, antes de la dosis matutina (muestra predosis) y 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 60 y 72 horas después de la administración de lacosamida. Las muestras de saliva se juntaron luego de cada muestreo de sangre por expectoración espontánea. La orina se recolectó el día 1 (predosis) y 0-4, 4-8, 8-12, 12-24, y 24-48 horas después. Se midieron las concentraciones de lacosamida y O-demetil-lacosamida en plasma, orina y saliva por cromatografía de líquidos de alto rendimiento con espectrometría de masa (HPLC-MS). Los principales parámetros FC de los ensayos de bioequivalencia se estudiaron mediante el análisis de la varianza ANOVA y consistieron en el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de concentración en función del tiempo desde el inicio hasta el último punto (tz) con una concentración por debajo del límite inferior de cuantificación [AUC(0-tz)] y la máxima concentración medida (Cmáx) de lacosamida en plasma. Parámetros FC adicionales fueron AUC(0-tz) y Cmáx de lacosamida en saliva, AUC(0-tz) y Cmáx de O-demetil-lacosamida en plasma y saliva, vida media (t1⁄2), tiempo para alcanzar la Cmáx (tmáx), y biodisponibilidad relativa de la formulación de ensayo (jarabe) frente al comprimido de referencia de lacosamida y el metabolito en plasma y saliva. Se estudiaron la cantidad de droga inalterada y metabolito excretados (Ae) a través de la orina. Se analizaron la seguridad y tolerabilidad de ambas formulaciones mediante el análisis de los EA, las modificaciones de los parámetros de laboratorio correspondientes, el ECG y los signos vitales. Del análisis estadístico de los parámetros FC surgieron intervalos de confianza (IC) para la relación jarabe-comprimidos de lacosamida a fin de determinar la bioequivalencia de dichas formulaciones, que se concluyó si el IC 90% para las relaciones de tratamientos se encontraban dentro del rango de aceptación 0.80-1.25 para AUC(0-tz) y Cmáx. Se realizó una regresión lineal para el análisis de correlación entre las concentraciones de lacosamida y O-demetil-lacosamida en saliva y el plasma.

Resultados

Los 16 participantes completaron el estudio sin desviaciones del protocolo relevantes.

Se alcanzó la Cmáx plasmática de lacosamida apenas administrados tanto los comprimidos como el jarabe, y la tmáx media fue de 1 y 0.5 horas luego de las dosis, mientras que el t1⁄2 plasmático promedio fue de 12.5 y 12.4 horas, respectivamente. Con respecto a la saliva, la curva de concentración promedio de lacosamida en función del tiempo hasta las 24 horas luego de la administración de comprimidos resultó consistentemente mayor en saliva que la correspondiente curva plasmática, en todos los momentos analizados (rango 3-10%). Luego de la administración del jarabe, las concentraciones promedio de lacosamida en saliva fueron 16-77% mayores que las plasmáticas a 0.5 y 1 hora; no obstante, en los otros momentos de muestreo hasta las 24 h, dicha diferencia fue de 2-12%. La pendiente de la curva de regresión de las concentraciones de lacosamida en saliva frente al plasma fue de 1.025. Todos los parámetros FC de la droga en estudio [AUC(0-tz), Ae, tmáx y t1⁄2, salvo la Cmáx en saliva para lacosamida jarabe] en muestras de plasma, saliva y orina resultaron similares para comprimidos y jarabe. Con respecto a los parámetros del metabolito, tampoco hubo diferencias importantes entre ambas formulaciones. La concentración del metabolito en función de los perfiles de tiempo resultó similar entre muestras de saliva y plasma luego de la administración de comprimidos y jarabe. Existe una elevada correlación entre las concentraciones de lacosamida en saliva y plasma para todas las muestras tomadas luego de la media hora de administración del jarabe y en la totalidad de las recolectadas luego de la administración de comprimidos. Asimismo, se encontró una fuerte correlación para el metabolito. Las proporciones entre el AUC(0-tz) de lacosamida y Cmáx en plasma, y AUC(0-tz) en saliva fueron cada una de aproximadamente 1 y los IC 90% se encontraron dentro de los límites de bioequivalencia aceptados de 0.80 y 1.25. La Cmáx de lacosamida fue de 1.48 para todas las muestras de saliva y el IC 90% superó el límite superior de bioequivalencia admitido (1.32-1.66). Se registró un total de 38 EA a lo largo del estudio: 18 luego de administrar comprimidos y 20 luego del jarabe. De ellos, 35 (92.1%) fueron leves y 3 (7.9%, dos episodios de mareos y el restante de tromboflebitis), moderados. El EA más usual resultó ser la fatiga para ambas formulaciones. Unos 34 EA se debieron probablemente a la medicación en estudio. La totalidad de los EA se resolvieron al finalizar la investigación. No se hallaron cambios clínicamente importantes en los resultados del laboratorio, los parámetros ECG y los signos vitales.

Discusión

Los 16 individuos que participaron en el ensayo recibieron dos dosis simples de lacosamida como comprimido y jarabe de manera aleatoria y completaron el estudio. Los perfiles FC del comprimido de lacosamida en saliva, plasma y orina resultaron similares al jarabe, salvo la Cmáx del jarabe en saliva. Se obtuvo una correlación más baja en saliva que en plasma para el jarabe de lacosamida, en particular en aquellas muestras tomadas 0.5-1 hora después de su administración. El perfil FC de la O-demetil-lacosamida en saliva y plasma fue similar para ambas formulaciones estudiadas. Se halló una buena correlación para las concentraciones del metabolito entre las muestras de saliva y plasma a todos los tiempos. Como luego de la administración de lacosamida aparece el metabolito, no se observó interferencia con las concentraciones de éste en saliva luego de la administración del jarabe. Según investigaciones anteriores, para algunos FAE la relación de concentración de droga en saliva con respecto a la total es una medida indirecta de su unión a proteínas plasmáticas: una baja relación indica una elevada unión (pues debe tenerse en cuenta que sólo la droga libre puede atravesar las barreras existentes entre los compartimentos tisulares), mientras que una relación cercana a 1 muestra una unión mínima. En este estudio, las relaciones de concentración saliva/plasma de lacosamida, determinadas como la inversa de la pendiente de cada análisis de regresión, fueron de 0.98 y 0.91 para las muestras de lacosamida tomadas luego de la administración del comprimido y para aquellas recolectadas 0.5 horas después del jarabe, respectivamente. La diferencia < 10% en la relación de concentración saliva/plasma total de lacosamida da indicios de una baja unión a proteínas de la droga. Estos hallazgos se corresponden con los obtenidos gracias a la diálisis de equilibrio de muestras de plasma. Asimismo, en contraste con otras sustancias neutras con logP similar y unión a proteínas plasmáticas conocida, el logP de la lacosamida de 0.25 también muestra su baja unión a proteínas.

En contraposición, un trabajo reciente informó concentraciones de lacosamida 10 veces menores en saliva que en suero y, por ende, concluyó que el fármaco presenta elevada unión a proteínas (90%). Estos hallazgos distintos con respecto al presente estudio sobre muestras de plasma (< 15%) podrían deberse a una diferencia en la metodología. Los resultados de la diálisis de equilibrio se alinean con las concentraciones en saliva reportadas en esta investigación y, en consecuencia, también propone una baja unión a proteínas de la lacosamida (< 15%).

Las estimaciones puntuales de la proporción jarabe/comprimido de lacosamida en plasma fueron cercanas a 1 para AUC(0-tz) y Cmáx, y los IC 90% se encontraron dentro del rango de bioequivalencia admitido de 0.80-1.25. En consecuencia, una dosis de 20 ml de un jarabe de lacosamida de 10 mg/ml (200 mg) resultó bioequivalente a dos comprimidos de 100 mg de lacosamida.

En conjunto, las formulaciones de comprimidos y jarabes de 200 mg de lacosamida resultaron bien toleradas.

Conclusiones

En conclusión, se comprobó mediante este ensayo la bioequivalencia, seguridad y tolerabilidad del comprimido y del jarabe de lacosamida 200 mg en personas sanas. Asimismo, los resultados respaldan la utilización de muestras de saliva para determinar los parámetros farmacocinéticos de la lacosamida apenas después de la ingesta del comprimido y 1 a 2 horas luego de la administración del jarabe. Tanto el muestreo de saliva como de plasma permitieron explicar efectivamente los parámetros FC de la lacosamida en la circulación central.

Especialidad: Bibliografía - Neurología