La Serotonina Modula la Función Dopaminérgica

• AUTOR : Di Giovanni G, Esposito E, Di Matteo V
• TITULO ORIGINAL : Role of Serotonin in Central Dopamine Dysfunction
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 16(3):179-194, Jun 2010
• MICRO : En la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y el abuso de drogas existe una disfunción de los sistemas serotonérgico y dopaminérgico centrales.

Introducción

Las neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo ventral conforman el sistema DA mesotelencefálico (A8, A9 y A10). La vía mesolímbica DA se origina en A10 del área tegmental ventral (ATV) y se proyecta a estructuras del sistema límbico; el sistema DA nigroestriatal se origina de las células del área A9, en la porción más lateral de la sustancia nigra pars compacta (SNc). Los sistemas mesolímbico y mesocortical se hallan involucrados en la modulación de la motivación, el control emocional y la cognición. Los datos científicos indican que la vía mesolímbica participa de la respuesta a los estímulos naturales y por drogas. La corteza prefrontal medial se asocia con funciones cognitivas como la memoria de trabajo, la atención y la conducta, entre otras.

Los sistemas DA reciben inervación de fibras serotonérgicas (5-HT) que provienen del núcleo dorsal del rafe y del rafe medial. Las células 5-HT del rafe envían proyecciones a las células DA del ATV y la SN, así como al núcleo accumbens, la corteza prefrontal y el cuerpo estriado. Los efectos fisiológicos de la 5-HT están mediados por siete clases de receptores: los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT3 y 5-HT4 facilitan la liberación de DA, mientras que los 5-HT2C inhiben su liberación. Los sistemas 5-HT y DA cumplen una función importante en la regulación de la conducta tanto normal como anormal. La disfunción en las vías de neurotransmisión 5-HT y DA forma parte de la fisiopatología de diversos trastornos neuropsiquiátricos que se analizan a continuación.

Interacciones entre la serotonina y la dopamina en los trastornos neuropsiquiátricos

Depresión

Las alteraciones de la función de las vías mesolímbica y nigroestriatal se encuentran involucradas en la fisiopatología de la depresión. Asimismo, el estrés produce alteraciones complejas en la regulación de la liberación, el metabolismo y la densidad de receptores para DA en el sistema mesolímbico. Se sugiere que el bloqueo de los receptores 5-HT2C ejerce efectos antidepresivos. Algunos experimentos previos hallaron que los antidepresivos, como la amitriptilina y la mianserina, con gran afinidad por los receptores 5-HT2C, aumentan la liberación de DA en el núcleo accumbens de murinos por bloqueo de esos receptores y, además, fueron eficaces para revertir los efectos provocados por el estrés. La acción indirecta de los antidepresivos sobre los sistemas DA sugiere que la potenciación de la liberación de DA en la corteza cerebral podría desempeñar un papel en la acción terapéutica de estas drogas.

Los receptores 5-HT2C se hallan hipersensibilizados en la depresión, por lo que el proceso adaptativo producido por la acción crónica de los antidepresivos revertiría esta supersensibilidad por regulación por disminución (downregulation) de los receptores o desensibilización. Además, los receptores 5-HT2C disminuyen su capacidad de respuesta luego del tratamiento crónico con antagonistas. Varias drogas psicotrópicas producen regulación por disminución de los receptores 5-HT2C y se sugiere que la adaptación de esos receptores tiene un papel en su acción terapéutica.El tratamiento crónico con agonistas o antagonistas de estos receptores se asocia con regulación por disminución de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C.

Otras observaciones experimentales indican que la administración de fluoxetina causa inhibición dependiente de la dosis de la tasa de descarga de las neuronas del ATV y de la liberación de DA en el núcleo accumbens y el cuerpo estriado, sin afectar la actividad de las células de la SNC. Se observa un efecto similar, pero menos intenso, con la administración de citalopram. Asimismo, la mesulergina, un antagonista no selectivo de los receptores 5-HT2C y la lesión tóxica de las neuronas 5-HT evitan la inhibición de la actividad de las neuronas DA del ATV provocada por la fluoxetina. Ese estudio también demostró que la inhibición de la actividad DA inducida por la fluoxetina no se observa luego del tratamiento crónico.

Por otro lado, la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina disminuye la tasa de descarga neuronal basal en el ATV, por lo que estos antidepresivos podrían reducir la neurotransmisión DA mesolímbica al actuar sobre los receptores 5-HT2C. También se observó que la mirtazapina, la nefazodona y la agomelatina aumentan la actividad en la vía mesolímbica.

Los receptores 5-HT3 podrían contribuir a los cambios en los niveles de dopamina inducidos por la 5-HT, por lo que los antidepresivos que bloquean los receptores 5-HT2C y son agonistas de los 5-HT3 probablemente reestablezcan la liberación de DA inducida por 5-HT en el núcleo accumbens y mejoren los síntomas depresivos más rápidamente que los antidepresivos clásicos.

Se ha informado que la carbamazepina, el ácido valproico y la zonisamida incrementan la liberación de DA preferentemente en la corteza frontal medial y comparten mecanismos de acción mediados por los receptores 5-HT1A. Por lo tanto, los estabilizadores del estado de ánimo y los antipsicóticos atípicos mejorarían o evitarían la depresión, al menos en parte, por medio de la reversión de la actividad prefrontal reducida, lo que facilita la activación de los receptores 5-HT1A.

Esquizofrenia

En los pacientes con esquizofrenia, la hiperfunción DA de la vía mesolímbica subyace a la aparición de síntomas positivos, y la hipofunción de las proyecciones corticales se relaciona con los síntomas negativos y los trastornos cognitivos.

Los antipsicóticos típicos ejercen sus efectos clínicos y producen efectos extrapiramidales al bloquear los receptores D2 en la vía mesolímbica y nigroestriatal, respectivamente. Por el contrario, el mecanismo responsable de los efectos clínicos de los antipsicóticos atípicos no es totalmente conocido. Diversos estudios previos indican que estimulan la liberación de DA más potentemente en la corteza frontal medial y en las áreas mesolímbicas que en el cuerpo estriado. Esta acción selectiva se asocia con baja incidencia de efectos adversos extrapiramidales y con mayor eficacia para mejorar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia. Una propiedad común de este grupo de drogas es su elevada afinidad por los receptores 5-HT2A y se ha sugerido que el antagonismo sobre estos receptores, en conjunto con una acción antagonista débil sobre los receptores D2, sería responsable de los efectos clínicos beneficiosos. Existen datos que indican que la acción facilitadora ejercida por la estimulación de los receptores 5-HT1A es esencial para aumentar la liberación de DA a nivel cortical.

La combinación de actividad de antagonismo y agonismo parcial sobre los receptores D2 y la actividad agonista sobre los 5-HT1A es uno de los enfoques para el desarrollo de nuevos antipsicóticos. Los antipsicóticos atípicos probablemente aumentan la liberación de DA en la corteza prefrontal por bloqueo de los receptores 5-HT2C. Algunos datos recientes sugieren que los antipsicóticos atípicos que producen pocos efectos extrapiramidales y además mejoran los síntomas negativos de la esquizofrenia ejercen un agonismo inverso sobre los receptores 5-HT2C. Los datos sobre estudios preclínicos indican que el bloqueo de estos receptores es responsable de reducir los efectos extrapiramidales.

Por otro lado, el bloqueo de la neurotransmisión DA en el núcleo accumbens es el mecanismo principal que subyace a la mejoría de los síntomas positivos. Entonces, una estrategia posible sería reducir la actividad de la vía mesolímbica por bloqueo de los receptores D2 sin afectar la actividad de la vía nigroestriada. Los efectos selectivos de los agonistas 5-HT2C sobre la vía mesolímbica sugieren que podrían tener eficacia antipsicótica sin producir efectos adversos extrapiramidales. Diversos datos recientes indican que la combinación de bloqueo D2 y el antagonismo sobre los recetores 5-HT2A y 5-HT2C sería el mecanismo de acción de los nuevos antipsicóticos.

Enfermedad de Parkinson

La 5-HT regula la actividad de los ganglios de la base y, en este sentido, resultan de particular interés los receptores de tipo 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT2C. La estimulación de los receptores 5-HT1A disminuiría la liberación de 5-HT en varias regiones cerebrales, incluso los ganglios de la base, y disminuye el tono glutamatérgico en el cuerpo estriado. La estimulación de los receptores 5-HT1B de este último podría modular el metabolismo de la levodopa a dopamina en los terminales serotonérgicos; además, los receptores 5-HT1B en el globo pálido y la SN reducen la liberación de GABA. Estos efectos tendrían acción antiparkinsoniana y antidiscinésica. Otra aplicación interesante es el posible uso de antagonistas de los receptores 5-HT2C para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el uso de agonistas de los receptores 5-HT2C para reducir las discinesias inducidas por levodopa.

Abuso de drogas

Tanto la estimulación como el bloqueo de los receptores 5-HT2A, 5-HT1B, 5-HT2C y 5-HT3 modulan los efectos neuroquímicos y conductuales asociados con el uso de drogas. Se ha demostrado que el uso de antagonistas de los receptores 5-HT3 contrarresta el aumento de la liberación de DA en el núcleo accumbens inducida por el etanol, la nicotina, la morfina y la cocaína. Pero la modulación ejercida por los receptores 5-HT3 sobre la función DA sólo se produce en condiciones particulares: requiere del aumento concomitante en los tonos DA y 5-HT y opera selectivamente sobre la exocitosis de DA dependiente de la despolarización neuronal.

La administración de agonistas de los receptores 5-HT1B aumenta la liberación de DA en el núcleo accumbens. Asimismo, la administración de agonistas 5-HT1B potencia la liberación de DA en el núcleo accumbens y el ATV y disminuye la liberación de GABA en el ATV inducida por cocaína. Algunos datos que indican que, además, los receptores 5-HT1B en el ATV estaría involucrado en la mediación de los efectos activadores del etanol sobre las neuronas DA en la vía mesolímbica. Estos datos sugieren que el antagonismo sobre los receptores 5-HT1B, 5-HT3 o ambos podrían utilizarse para tratar el abuso de psicoestimulantes.

Por otro lado, los subtipos de receptores 5-HT2A y 5-HT2C estarían relacionados con los efectos de recompensa a los psicoestimulantes. Por ejemplo, se demostró que el aumento de la actividad motora y el aumento de la liberación de DA en el núcleo accumbens, inducidas por la fenciclidina, se potencian por bloqueo de los receptores 5-HT2C, en tanto que el bloqueo de los receptores 5-HT2A tiene efectos opuestos. Además, el bloqueo de los receptores 5-HT2A atenúa la activación motora inducida por cocaína, mientras que el bloqueo 5-HT2C aumenta la activación inducida por esa droga. Por lo tanto, el tratamiento con agonistas 5-HT2C podría representar una estrategia novedosa para el tratamiento del abuso y la dependencia de la cocaína.

Los autores también demostraron que la activación selectiva de los receptores 5-HT2C bloquea la acción estimulante de la nicotina en la SNC y la liberación de DA en el cuerpo estriado.

Conclusión

Los sistemas DA y 5-HT se encuentran estrechamente relacionados en el sistema nervioso central, y se considera demostrado que los receptores de 5-HT están involucrados en el control de la actividad DA central. Los información más reciente sugiere que la disfunción de los sistemas DA y 5-HT están involucrados en la biología de varios trastornos, que incluyen la depresión, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y el abuso de drogas.

Especialidad: Bibliografía - Neurología