La Tableta de Ketorolac de 30 mg para Uso por Vía Sublingual es Equivalente al Preparado Estándar del Fármaco por la Misma Vía

• TITULO: La Tableta de Ketorolac de 30 mg para Uso por Vía Sublingual es Equivalente al Preparado Estándar del Fármaco por la Misma Vía
• AUTOR: Galán-Herrera J, Namur S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Bioavailability of Two Sublingual Formulations of Ketorolac Tromethamine 30 mg: A Randomized, Open-Label, Single-Dose, Two-Period Crossover Comparison in Healthy Mexican Adult Volunteers
• CITA: Clinical Therapeutics 30(9):1667-1674, Sep 2008
• MICRO: En términos farmacocinéticos, el preparado de prueba con 30 mg de ketorolac trometamina para uso por vía sublingual es bioequivalente al preparado estándar. En los voluntarios sanos, los dos preparados fueron bien tolerados.

Introducción

El ketorolac trometamina es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) que inhibiría la síntesis de prostaglandinas (PG) a nivel periférico y central. Los mecanismos que participan en este último efecto no se conocen con precisión pero es probable que estén relacionados con la modulación de los receptores opioides o con modificaciones en la farmacocinética de los opiáceos. El ketorolac no se une a los receptores opioides y el efecto analgésico no se atenúa en presencia de la naloxona. En cambio, existen indicios de que el ketorolac se asocia con la liberación de opioides endógenos. Debido a que no se vincula con depresión respiratoria ni con aparición de tolerancia, el fármaco ofrece ventajas particulares respecto de los analgésicos opiáceos. En cambio, el AINE se ha asociado con úlcera péptica, con sangrado gastrointestinal y con perforación.

Los hallazgos de un estudio en animales sugieren que la síntesis de óxido nítrico local podría estar involucrada en el efecto analgésico del ketorolac. También existen indicios de que esta droga podría interactuar con el receptor cannabinoide y podría asociarse con la liberación mitocondrial de calcio, un efecto que tendría que ver con la acción analgésica.

En México, añaden los expertos, se comercializan varios preparados de ketorolac para uso sublingual. Sin embargo, en la literatura científica no existe información acerca de la biodisponibilidad de cada uno de estos preparados. La administración por vía sublingual podría ser más favorable ya que se asociaría con una mayor biodisponibilidad y con la facilidad del tratamiento, especialmente para los enfermos que presentan dificultades para tragar.

El objetivo del presente estudio fue comparar la biodisponibilidad de dos preparados sublinguales de ketorolac que se utilizan en México en voluntarios adultos sanos.

Sujetos y métodos

Se estudiaron mujeres y hombres sanos de 18 a 55 años. Los voluntarios fueron entrevistados, sometidos a un examen físico, a electrocardiograma y se midió la presión arterial. Se les tomaron muestras de sangre para la determinación de los parámetros bioquímicos. Se excluyeron los individuos con resultados anormales en alguna de las mediciones.

El estudio tuvo un diseño cruzado, de tipo abierto, aleatorizado y de dosis única; se comparó la biodisponibilidad de dos tabletas de 30 mg de ketorolac para uso sublingual (un preparado de prueba y un preparado de referencia). Cada preparado se dejó debajo de la lengua durante 5 minutos; luego, el remanente fue tragado. Se tomaron muestras de sangre inmediatamente después de la colocación del comprimido debajo de la lengua (tiempo 0) y a los 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75 y 90 minutos y a las 2, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas. Después de un período de reposo farmacológico de 7 días, los participantes volvieron a la clínica y repitieron el experimento con la otra formulación.

La concentración plasmática de ketorolac se conoció mediante cromatografía líquida de alta resolución; el naproxeno se utilizó como el estándar interno.

El perfil de tolerabilidad se estableció clínicamente a las 8 y 24 horas del tratamiento. Se determinaron la concentración máxima (C_máx) y el tiempo hasta la concentración máxima (T_máx) y se calculó el área bajo la curva (ABC)_0-24. Se estimaron la constante de eliminación y el tiempo de vida media (t_1/2). La biodisponibilidad se definió según los criterios de bioequivalencia establecidos por la Food and Drug Administration: tasa y magnitud con los cuales un ingrediente o una molécula activos se absorben a partir de un determinado producto y se tornan disponibles en el sitio de acción. En este caso, la biodisponibilidad se determinó con un análisis de varianza ANOVA en función de la C_máx, del ABC_0-24 y del ABC_0-∞. Se consideró que las dos fórmulas fueron bioequivalentes cuando el índice geométrico promedio de la C_máx y del ABC estuvo en el espectro establecido de antemano de 80% a 125% y cuando el valor de p para los intervalos de confianza (IC) del 90% fue de menos de 0.05. La tolerabilidad se determinó mediante evaluación clínica, control de los signos vitales y los parámetros de laboratorio. Los efectos adversos se registraron por entrevistas personales.

Resultados

Dieciocho mujeres y 9 hombres de 27 años en promedio participaron en el estudio.

La C_máx del ketorolac fue similar en el preparado de prueba y en el estándar (3.61 y 3.44 µg/ml, respectivamente). El T_máx también fue semejante con los dos preparados (0.66 y 0.94 hora, en igual orden). Lo mismo ocurrió con los cocientes geométricos promedio, que variaron entre el 102.05% y 104.88%. No se observaron interacciones con el peso en los valores individuales de la C_máx o del ABC. Las C_máx estimadas para las dos fórmulas fueron de 3.61 µg/ml (para el preparado de prueba) y de 3.44 µg/ml (para el preparado de referencia); el ABC_0-24 fue de 12.17 µg/ml/hora y de 11.80 µg/ml/hora, en igual orden. Los IC 90% para los índices correspondientes de la C_máx, del ABC_0-24 y del ABC_0-∞ estuvieron en el espectro del 80% al 125%; todos los valores de p fueron inferiores a 0.05.

Se registraron 20 efectos adversos en total en 16 voluntarios, ninguno de ellos de gravedad. En un caso se consideró que las náuseas estuvieron asociadas con el preparado de referencia. Tres manifestaciones requirieron tratamientos adicionales: la rinofaringitis se trató con ibuprofeno, la cefalea con paracetamol y la otalgia, también con ibuprofeno. El resto de los efectos adversos remitió espontáneamente.

Discusión

Los resultados de esta investigación sugieren que estos dos preparados de ketorolac son equivalentes en sus características farmacocinéticas, en voluntarios sanos. La C_máx, el T_máx y los índices geométricos promedio de los dos preparados fueron similares. Los hallazgos sugieren que las dos fórmulas tienen un patrón semejante de absorción. En opinión de los autores, la muestra de 27 voluntarios fue suficiente a los propósitos del estudio. Los errores tipo I y tipo II no excedieron el 5% y el 20%, respectivamente.

Ninguno de los 20 efectos adversos fue grave. La cefalea fue la manifestación más frecuente pero no se consideró relacionada con la medicación. Las náuseas que aparecieron en un único sujeto probablemente estuvieron relacionadas con el preparado de referencia.

En conclusión, los resultados indican que el preparado de prueba con 30 mg de ketorolac para administración sublingual se asocia con una bioequivalencia similar a la del preparado de referencia, en función de la tasa y de la magnitud de la absorción. Los dos preparados se toleraron bien, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor