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La Terapia Combinada con Budesonida más Formoterol por Vía Inhalatoria se Asocia con un Buen Perfil de Seguridad a Largo Plazo
- AUTOR : Peters S, Prenner B, O’Brien C y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Long-Term Safety and Asthma Control with Budesonide/Formoterol versus Budesonide Pressurized Metered-Dose Inhaler in Asthma Patientsl
- CITA : Allergy and Asthma Proceedings 29(5):499-516, Sep 2008
- MICRO : En los enfermos con asma moderada a grave persistente, el tratamiento combinado con budesonida más formoterol es eficaz y seguro a largo plazo. El perfil de seguridad no difiere del esperado en relación con cada uno de los componentes por separado.
Introducción
La terapia combinada con formoterol (un beta2 agonista de acción prolongada) y budesonida (un corticoide inhalatorio) es una opción muy eficaz de tratamiento en los pacientes con asma persistente que no responde al tratamiento exclusivo con corticoides. La combinación de ambos fármacos en un único dispositivo simplifica mucho el tratamiento y se asocia con una mejor adhesión a éste. En diversos estudios se confirmó la eficacia de la terapia con budesonida más formoterol administrados mediante un dispositivo de polvo seco (dry powder inhaler [DPI]). Los dos fármacos también se comercializan en un dispositivo presurizado de dosis medida con hidrofluoroalcano (pressurized metered-dose [pMDI-HFA]). Dos estudios de 12 semanas de duración confirmaron la superioridad de la budesonida más formoterol vía inhalador pMDI respecto de la terapia sólo con budesonida o con formoterol, en los pacientes con asma moderada a grave persistente o con asma leve a moderada persistente. El perfil de seguridad, en cambio, fue semejante en los dos grupos de tratamiento.
Los ensayos recientes mostraron que el uso regular de los broncodilatadores de acción prolongada (agonistas adrenérgicos beta2 de acción prolongada [LABA]) se asocia con un mejor control de la enfermedad a largo plazo; sin embargo, también ha surgido preocupación en relación con el uso prolongado de estos medicamentos. Por ejemplo, algunos trabajos sugirieron que los LABA podrían elevar el riesgo de exacerbaciones asmáticas graves y de muertes por asma, motivos por los cuales la Food and Drug Administration obligó a insertar una recomendación especial en algunos países. No obstante, cuando el LABA se utiliza en asociación con un corticoide inhalatorio, el riesgo no parece incrementarse.
En este trabajo se comparó la seguridad a largo plazo de la combinación de budesonida más formoterol (B/F) pMDI-HFA en la dosis convencional y en el doble de la dosis, con la terapia exclusiva con budesonida.
Pacientes y métodos
En el estudio de 52 semanas de duración se evaluaron enfermos de 12 años o más con diagnóstico de asma desde 6 meses o antes del estudio, según los criterios de la American Thoracic Society. Los pacientes recibían corticoides inhalatorios desde 4 semanas o más antes de la investigación. Se estudiaron individuos no fumadores y con un volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) del 45% o más del valor esperado. Los enfermos requerían 2 fármacos para controlar la enfermedad, referían al menos 2 despertares como consecuencia de los síntomas o habían utilizado la medicación de rescate al menos 3 veces en la semana anterior a la investigación. Los individuos debían presentar una reversibilidad del VEF1 del 12% o mayor y de 0.20 l o más, 15 a 30 minutos después de la inhalación de un beta2 agonista de acción rápida. Se excluyeron los sujetos con enfermedad cardiovascular, con otras patologías pulmonares, con enfermedad hepática o con trastornos renales. No se evaluaron personas que habían recibido corticoesteroides por vía sistémica en los 30 días previos a la investigación.
El estudio de fase III tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos y multicéntrico. Los participantes iniciaron una fase de reposo farmacológico de 2 semanas, durante las cuales fueron tratados con budesonida pMDI, 2 inhalaciones de 160 µg dos veces por día como terapia de mantenimiento y con albuterol (90 µg por inhalación) como tratamiento de rescate. Las restantes medicaciones antiasmáticas fueron interrumpidas. En la visita 2, los pacientes fueron asignados al tratamiento con budesonida más formoterol pMDI, 4 disparos de 160/4.5 µg dos veces por día (B/F 640/18 x 2); a 2 inhalaciones de budesonida más formoterol pMDI 160/4.5 µg (B/F 320/9 x 2) o a 4 inhalaciones de budesonida pMDI 160 µg, dos veces por día (BUD 640 x 2). Después de la aleatorización, los enfermos pudieron utilizar beta2 agonistas de acción rápida como medicación de rescate, modificadores de los leucotrienos, antiinflamatorios no esteroides por vía inhalatoria y metilxantinas. Las exacerbaciones asmáticas se trataron en forma convencional.
La seguridad del tratamiento se valoró mediante la incidencia de las exacerbaciones asmáticas (utilización de corticoides por vía oral o sistémica, necesidad de internación o asistencia en salas de guardia), por los eventos adversos y los eventos adversos graves y por la interrupción del tratamiento por efectos no deseados. Se determinó el nivel del cortisol en orina de 24 horas. Los pacientes fueron sometidos a examen físico y a electrocardiograma.
Debido a que el objetivo principal del estudio fue la seguridad del tratamiento, ninguna variable clínica representó un parámetro primario de análisis. Se realizó espirometría y se consideró el VEF1 antes del tratamiento y 2 horas después de éste. Los pacientes completaron planillas diarias donde refirieron los valores del pico del flujo espiratorio (PFE) matutino, los síntomas asmáticos y la utilización de medicación de rescate. Un día libre de síntomas fue aquel durante el cual el enfermo no presentó ninguna manifestación clínica ni debió usar medicación de rescate. La ausencia de síntomas y de necesidad de medicación de rescate definió el control de la enfermedad. Un subgrupo de centros participó en el análisis del máximo VEF1 posterior a la administración de albuterol, antes de la dosis matutina del tratamiento.
El porcentaje de pacientes que presentó al menos una exacerbación asmática se comparó entre los grupos mediante la prueba de χ2, mientras que el número de exacerbaciones por paciente y tratamiento entre los grupos se comparó con modelos de regresión de Poisson. Se calculó el tiempo que transcurrió hasta la primera exacerbación mediante curvas de Kaplan-Meier; las modificaciones desde el inicio en las variables de análisis se valoraron con un modelo ANCOVA.
Resultados
Las características de los pacientes de los tres grupos fueron semejantes. Todos los tratamientos fueron bien tolerados; los efectos adversos fueron de intensidad leve o moderada. El 88.9%, el 84.1% y el 88.7% de los enfermos asignados a B/F 640/18 x 2, a B/F 320/9 x 2 y a BUD 640 x 2, respectivamente, presentaron algún efecto adverso durante las 52 semanas del estudio. Las manifestaciones no deseadas más frecuentes (referidas por el 3% o más de los enfermos) fueron rinofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, dolor de fauces, candidiasis oral, influenza, infecciones del tracto respiratorio inferior, tos y cefaleas, entre otros. La incidencia de infecciones del tracto respiratorio superior y de náuseas fue mayor en los dos grupos de terapia combinada, respecto de los enfermos tratados únicamente con budesonida. Por su parte, la candidiasis oral, el temblor y los calambres musculares fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de B/F 640/18 x 2 que en los otros dos grupos de terapia. El porcentaje de individuos con al menos un efecto adverso grave fue mayor en el grupo de B/F 320/9 x 2 (9.1%) en comparación con el grupo de B/F 640/18 x 2 (4.7%) y con el grupo de BUD 640 x 2 (3.8%). Una mayor cantidad de enfermos tratados con B/F 640/18 x 2 y con B/F 320/9 x 2 interrumpieron prematuramente la investigación por efectos adversos (7.4% y 6.1%, respectivamente) en comparación con el grupo de BUD 640 x 2 (4.5%).
Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento fueron la candidiasis oral (9.7%), el temblor (3.2%) y la odinofagia (2%). Sólo se produjo temblor en los pacientes que recibieron B/F 640/18 x 2 (5.2%). La frecuencia de candidiasis oral (8.3% a 10.6%) y odinofagia (1.5% a 2.3%) fue similar en los tres grupos de tratamiento. La ronquera y la disfonía fueron infrecuentes en todos los grupos.
El índice de interrupción por efectos adversos relacionados con la terapia fue semejante en los tres grupos: 4.3% en el grupo de B/F 640/18 x 2, 3% en el grupo de B/F 320/9 x 2 y 2.3% en el grupo de BUD 640 x 2. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia y que motivaron la interrupción del tratamiento en el grupo B/F 640/18 x 2 perteneció a una de tres categorías: cardíacos (extrasístoles ventriculares, fibrilación auricular, depresión del segmento ST en el electrocardiograma, extrasístoles supraventriculares y taquicardia), respiratorios (ronquera, irritación de la garganta o dolor de fauces) o neurológicos (temblor). Otros efectos no deseados que motivaron el cese de la terapia en dicho grupo fueron tos, insomnio, trastornos digestivos, nerviosismo, calambres y laringitis, entre otros.
Las interrupciones por efectos adversos relacionados con el tratamiento en el grupo de B/F 320/9 x 2 obedecieron a extrasístoles ventriculares, a candidiasis oral, a urticaria y a prolongación del QTc de más de 500 ms (n = 1 en cada caso). En el grupo de BUD 640 x 2, las interrupciones fueron motivadas por insomnio, asma y bloqueo auriculoventricular de segundo grado.
La incidencia de asma fue baja y similar en todos los grupos de tratamiento: 11 casos (2.5%) en el grupo de B/F 640/18 x 2; 5 (3.8%) en el grupo de B/F 320/9 x 2 y 4 (3%) en el grupo de BUD 640 x 2. En todos los grupos, el asma fue el motivo más frecuente de interrupción de la terapia, con una incidencia semejante en los tres grupos.
Aunque el perfil de efectos adversos fue similar en todos los grupos en relación con la edad y la raza, la incidencia de asma fue más baja en los pacientes de raza negra respecto de los de raza blanca (1.7% y 2.9%, respectivamente).
El porcentaje de enfermos con al menos una exacerbación asmática fue significativamente inferior (p = 0.006) en el grupo de B/F 640/18 x 2 (12.2%) y numéricamente más bajo (p = 0.117) en el grupo de B/F 320/9 x 2 (14.4%) en comparación con los pacientes asignados a BUD 640 x 2 (21.8%). La frecuencia no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos de terapia combinada.
La cantidad de exacerbaciones asmáticas por paciente/años de tratamiento fue sustancialmente inferior en los enfermos tratados con B/F 640/18 x 2 (0.174) y en los pacientes asignados a B/F 320/9 x 2 (0.185) respecto de los sujetos que recibieron BUD 640 x 2 (0.315; p = 0.004 y p = 0.049, respectivamente). El número no difirió significativamente entre los dos grupos de terapia combinada.
Los pacientes tratados con B/F 640/18 x 2 presentaron un tiempo sustancialmente mayor hasta la primera exacerbación asmática que los enfermos tratados con BUD 640 x 2 (p = 0.005). La diferencia entre los dos grupos de terapia combinada no fue relevante (p = 0.537); tampoco lo fue al comparar el grupo de B/F 320/9 x 2 y el grupo de BUD 640 x 2 (p = 0.105).
El deterioro en los 30 días antes de una exacerbación asmática y la recuperación en los 30 días posteriores (a juzgar por los valores del PFE matutino), la utilización de medicación de rescate y el porcentaje de enfermos con días libres de síntomas fueron similares en los tres grupos.
Se constató un incremento leve en la glucemia en relación con los tratamientos; los cambios más importantes se observaron en los dos grupos de terapia combinada respecto de los pacientes tratados sólo con budesonida. Un mayor porcentaje de enfermos tratados con B/F presentaron un incremento clínicamente importante de la glucemia, en comparación con el grupo de BUD. Asimismo, en los dos grupos de terapia combinada se observaron los descensos más importantes en los niveles de potasio. El porcentaje de enfermos con un aumento significativo de la frecuencia cardíaca fue mayor en los dos grupos de B/F. Se registraron niveles sustancialmente más bajos de cortisol en orina de 24 horas en los pacientes tratados con B/F 640/18 x 2 y con BUD 640 x 2.
Las dos terapias combinadas se asociaron con una mejoría más importante en el VEF1 antes del tratamiento; el beneficio se observó a las 2 semanas de la terapia. Asimismo, estos dos grupos presentaron una mejoría mayor del VEF1 a las dos horas de la administración de los fármacos. La mejoría del PEF matutino, de los días libres de síntomas, de la utilización de medicación de rescate y de los días con control del asma fue mayor en los dos grupos de B/F.
Discusión
Los hallazgos de la investigación confirman el beneficio de la terapia con corticosteroides inhalatorios y con beta2 agonistas de acción prolongada en términos de reducción de las exacerbaciones asmáticas. Los dos esquemas de terapia combinada evaluados en esta ocasión se asociaron con un perfil aceptable de toxicidad, comparados con el tratamiento sólo con budesonida, en términos de los cambios bioquímicos y electrocardiográficos. La frecuencia de efectos adversos vinculados con el tratamiento fue baja y el patrón de toxicidad fue el esperado. Las dos terapias combinadas se acompañaron de una mejoría más importante en los parámetros clínicos y funcionales.
Los resultados en conjunto avalan el tratamiento prolongado con B/F 320/9 µg dos veces por día como terapia de mantenimiento en adolescentes y adultos con asma moderada a grave persistente. El estudio también demostró que la utilización del doble de dosis de medicación (640/18 µg dos veces por día) sólo se acompaña de un aumento mínimo de efectos adversos en los pacientes con estas características, concluyen los expertos.
Especialidad: Bibliografía - Neumonología