La Terapia Combinada con Clopidogrel y Aspirina no Debe Utilizarse de Rutina en Todos los Pacientes con Accidente Cerebrovascular

• AUTOR: Ruland S
• TITULO ORIGINAL: Safety of Clopidogrel and Aspirin for Stroke Prevention: Implications of the CHARISMA Trial
• CITA: Drug Safety 31(6):449-458, 2008
• MICRO: Los antiagregantes plaquetarios se indican sistemáticamente en pacientes con un evento vascular isquémico; sin embargo, la elección del agente aún es tema de discusión. La información en conjunto sugiere que el tratamiento combinado con aspirina y clopidogrel no debe indicarse en todos los casos, ya que esta terapia se asocia con aumento del riesgo de hemorragia.

Introducción

Se estima que aproximadamente una tercera parte de las personas de EE.UU. presenta alguna forma de enfermedad cardiovascular. Es sabido que el índice de recurrencia de eventos isquémicos a los 3 años, en pacientes con infarto de miocardio (IM), con enfermedad vascular periférica o con accidente cerebrovascular (ACV) es del 18%. Por este motivo, uno de los principales objetivos de la terapia es prevenir la recidiva isquémica. Los antiagregantes plaquetarios (AAP) son utilizados ampliamente en pacientes que han tenido un ACV isquémico o un ataque isquémico transitorio, en sujetos con enfermedad coronaria aguda o crónica y en individuos con enfermedad vascular periférica. Sin embargo, todavía se discute la forma óptima de utilización de los diversos AAP en estas situaciones.

En esta revisión, el autor analizó la eficacia de los AAP en la población general y en diversos grupos que presentaron un evento cardiovascular y que, por lo tanto, requirieron prevención secundaria.

El estudio Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) incluyó 12 562 sujetos con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Los pacientes fueron asignados a terapia combinada con clopidogrel y aspirina durante 9 meses en promedio o sólo a aspirina. El tratamiento combinado aumentó significativamente el riesgo de hemorragia grave pero también redujo de manera sustancial el riesgo de IM no fatal, de ACV y de muerte por eventos cardiovasculares. En los sujetos sometidos a una intervención coronaria percutánea, los resultados fueron similares. En dos trabajos más recientes –Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial (COMMIT) y Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28 (CLARITY-TIMI 28)- que incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo, el tratamiento con clopidogrel y aspirina fue más eficaz que la terapia con aspirina en la prevención de la recurrencia de los eventos cardiovasculares. Estos resultados motivaron el uso masivo de la terapia combinada en los individuos con trastornos trombóticos. Sin embargo, añade el experto, dos investigaciones amplias recientes –Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-risk Patients (MATCH) y Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA)- no avalan esta conducta ya que no revelan una eficacia mayor en relación con el tratamiento combinado, el cual, a su vez, se acompaña de aumento considerable del riesgo de sangrado.

Racionalidad para el uso combinado de clopidogrel y aspirina

La activación de las plaquetas desempeña un papel central en la aparición de los eventos trombóticos. Un metanálisis de 287 estudios mostró que en los pacientes de riesgo elevado, la terapia con AAP redujo el riesgo de eventos vasculares, de IM no fatal, ACV no fatal y mortalidad vascular. La aspirina y el clopidogrel inhiben la activación de las plaquetas por mecanismos diferentes. La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa (COX-1) que interviene en el metabolismo del ácido araquidónico a prostaglandina H₂, el precursor del tromboxano A₂. Este último, activa las plaquetas mediante la unión al receptor de siete dominios de transmembrana acoplado a la proteína G. En cambio, el clopidogrel no actúa sobre la COX-1 sino que se une y modifica irreversiblemente el receptor de la adenosina difosfato, un activador plaquetario liberado por los glóbulos rojos, las plaquetas activadas y el endotelio dañado. Debido a que las plaquetas no sintetizan nuevas proteínas, la actividad de la aspirina y del clopidogrel persiste durante toda la vida de estas células, de 7 a 10 días. En teoría, la utilización de los dos fármacos -con un mecanismo de acción diferente- podría asociarse con mayor eficacia antitrombótica. Sin embargo, el riesgo de complicaciones también puede ser más elevado.

Estudios clínicos del clopidogrel previos al CHARISMA

El tratamiento prolongado con clopidogrel es más eficaz e igual de seguro que la aspirina en la prevención de nuevos eventos cardiovasculares. En el estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE), los pacientes con ACV isquémico, IM reciente o enfermedad arterial periférica sintomática fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento con clopidogrel en dosis de 75 mg/día o con aspirina en dosis de 325 mg/día. Los sujetos tratados con clopidogrel (n = 9 577) presentaron, al año, menor riesgo de ACV isquémico, IM o muerte por eventos vasculares (parámetro combinado de análisis) en comparación con los pacientes que recibieron aspirina (n = 9 546; reducción del riesgo relativo [RR] del 8.7%; p = 0.043). La frecuencia de hemorragia fue similar con los dos tratamientos. Los hallazgos del estudio CAPRIE sugirieron, sin embargo, efectos diferentes según las poblaciones analizadas. En los pacientes con enfermedad arterial periférica se observó una disminución del RR de eventos cardiovasculares del 23.8% con el tratamiento con clopidogrel, respecto de la terapia con aspirina (p = 0.0028). En cambio, la evolución de los pacientes con ACV o con IM fue similar (reducción del RR del 7.3% y del 3.7%, p = 0.26 y p = 0.66, respectivamente).

Aunque los estudios en pacientes con síndromes coronarios agudos o sometidos a la colocación de stents demostraron que la combinación de clopidogrel con aspirina se asocia con beneficio terapéutico, los hallazgos del MATCH indican que en los pacientes con ACV isquémico reciente, el tratamiento combinado prolongado no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares respecto del uso exclusivo de clopidogrel. En ese estudio, los pacientes con ACV isquémico o con ataque isquémico transitorio reciente fueron asignados a 75 mg diarios de clopidogrel más placebo o a clopidogrel en combinación con 75 mg diarios de aspirina. A los 18 meses, la terapia combinada con clopidogrel más aspirina no redujo el riesgo de un nuevo ACV isquémico, de un nuevo IM, de muerte cardiovascular o de una nueva internación por isquemia aguda. Más aun, la terapia combinada aumentó significativamente el riesgo de hemorragia muy grave (que comprometió la vida del paciente) y de hemorragia grave. En los pacientes que recibieron los dos fármacos, la incidencia de hemorragia muy grave y de sangrado grave fue del 2.53% y del 1.94%, respectivamente. En conjunto, la frecuencia de hemorragia grave fue casi 2.5 veces más elevada en los sujetos que recibieron ambos agentes, en comparación con aquellos tratados sólo con clopidogrel (4.47% y 1.88%, p < 0.001).

Estudio CHARISMA

El objetivo de esta investigación fue evaluar si el tratamiento prolongado con clopidogrel más aspirina es más eficaz que la aspirina en pacientes con enfermedad vascular y riesgo elevado. El estudio abarcó 15 603 individuos de 45 años o más, asistidos en 768 centros de 32 países. Los participantes tenían enfermedad coronaria, cerebral o arterial periférica establecida o presentaban múltiples factores de riesgo cardiovascular pero sin indicios de enfermedad vascular confirmada. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a tratamiento con clopidogrel en dosis de 75 mg/día más aspirina en dosis de 75 a 162 mg/día o a placebo más aspirina, en la misma dosis. El criterio principal de evaluación de eficacia fue el índice de IM, ACV o muerte de causa cardiovascular, mientras que el parámetro principal para el análisis de seguridad fue la hemorragia muy grave (hemorragia intracraneal o sangrado que ocasionó la muerte) y la hemorragia grave (que causó compromiso hemodinámico que obligó al tratamiento farmacológico). Luego de una mediana de seguimiento de 28 meses, el análisis en la población por intención de tratar mostró que la terapia combinada con clopidogrel y aspirina se asoció con la misma eficacia que la aspirina, usada como monoterapia. Los índices de eventos isquémicos fueron semejantes en los dos grupos (6.8% en el grupo de tratamiento combinado y 7.3% en el grupo de aspirina más placebo; RR de 0.93; p = 0.22). En relación con los criterios secundarios, se observó un índice ligeramente más bajo de IM, ACV, muerte cardiovascular, internación por angina inestable, episodio isquémico transitorio o de revascularización coronaria, cerebral o periférica (16.7% en el grupo de terapia combinada en comparación con 17.9% en el grupo asignado a aspirina más placebo; RR de 0.92; p = 0.04). Sin embargo, la terapia con los dos fármacos se acompañó de un perfil de seguridad más desfavorable. Aunque la frecuencia de hemorragia grave, sangrado fatal y hemorragia intracraneal fue semejante en los dos grupos, los pacientes asignados a la terapia combinada tuvieron con mayor frecuencia hemorragia moderada (que requirió transfusión pero que no reunió los criterios de sangrado grave): 2.1% en los pacientes tratados con los dos fármacos y 1.3% en los sujetos que recibieron monoterapia con aspirina (RR de 1.62; p < 0.001).

Al evaluar separadamente los pacientes sintomáticos y los asintomáticos, se observaron diferencias en la respuesta al tratamiento. En los primeros (no así en los individuos asintomáticos), el agregado del clopidogrel a la terapia con aspirina se asoció con una reducción marginal del riesgo de IM, ACV o muerte de causa cardiovascular (63 eventos menos, p = 0.046). Empero, el tratamiento combinado también se asoció con incremento del riesgo de hemorragia moderada o grave.

Sin embargo, los resultados del análisis por subgrupos del estudio CHARISMA deben interpretarse con precaución, añade el autor, ya que estos modelos habitualmente no brindan información firme; en cambio, son útiles para plantear nuevas hipótesis para ser evaluadas en estudios posteriores. Más aun, la clasificación de los pacientes en sintomáticos o asintomáticos es imprecisa.

Conclusiones

Los resultados del estudio CHARISMA definieron mejor el papel del clopidogrel en la prevención cardiovascular secundaria. Los trabajos anteriores avalaban la terapia combinada de clopidogrel más aspirina durante alrededor de un año en los pacientes con síndrome coronario agudo y después de la colocación de un stent. Sin embargo, los resultados del CHARISMA indican que el beneficio de la terapia combinada no se observa en todos los pacientes con riesgo elevado de trombosis; además, el riesgo de hemorragia es considerable. Diversas asociaciones médicas recomiendan el uso de aspirina, de aspirina más dipiridamol de liberación sostenida o de clopidogrel como terapia inicial en los pacientes con ACV isquémico o con un episodio isquémico transitorio, con la finalidad de reducir el riesgo de un nuevo evento cerebrovascular o de otros eventos cardiovasculares. Sobre la base de los resultados del MATCH, la terapia combinada con aspirina más clopidogrel no está recomendada en los pacientes con ACV isquémico o con ataque isquémico transitorio por el mayor riesgo de sangrado. Los resultados del CHARISMA avalan esta recomendación.

Los estudios futuros deberán valorar la relación entre el riesgo y el beneficio del tratamiento con aspirina y clopidogrel, en subgrupos particulares de pacientes con elevado riesgo de presentar eventos trombóticos. En ese sentido, el estudio actualmente en marcha SPS3 tiene por finalidad determinar si la combinación de aspirina más clopidogrel es más eficaz que la aspirina como monoterapia, en la prevención de un nuevo ACV y de la declinación cognitiva en estos individuos.

Entre los ACV, la enfermedad de la carótida interna cervical es la que más se parece al síndrome coronario agudo. Las placas inestables son más susceptibles de ruptura posterior a la trombosis y a la embolización distal. En este caso, el tratamiento agudo con aspirina y clopidogrel podría ser útil pero se requiere mayor investigación al respecto. Asimismo, en un futuro se deberán evaluar otras estrategias de tratamiento para la prevención de los eventos cerebrovasculares. Un estudio demostró que la administración prolongada de aspirina más clopidogrel en el transcurso de los 6 meses que siguen a un episodio isquémico transitorio o a un ACV menor se asocia con la reducción del riesgo de muerte por eventos vasculares, en comparación con el uso exclusivo de aspirina. Empero, hasta tanto se disponga de mayor información, se recomienda no utilizar aspirina más clopidogrel rutinariamente, añade por último el autor.

Especialidad: Bibliografía