La Terapia Combinada de Dosis Fijas de Amlodipina y Losartán Es Eficaz y Segura en los Pacientes que no Responden a la Monoterapia con Amlodipina

• AUTOR : Kang S, Youn J, Cho S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Efficacy and Safety Profile of Amlodipine 5 mg/Losartan 50mg Fixed-Dose Combination and Amlodipine 10 mg Monotherapy in Hypertensive Patients Who Respond Poorly to Amlodipine 5 mg Monotherapy: An 8-Week, Multicenter, Randomized, Double-BlindPhase III Noninferiority Study
• CITA : Clinical Therapeutics 33(12):1953-1963, Dic 2011
• MICRO : En el presente estudio se comparó la eficacia clínica y la seguridad de la combinación de dosis fijas de amlodipina/losartán con la monoterapia de amlodipina en los pacientes con hipertensión esencial que responden mal a la monoterapia de amlodipina.

Introducción

Los pacientes hipertensos tienen, a menudo, escasa adhesión terapéutica y esto se agrava cuando ingieren numerosos fármacos. La terapia de dosis fija combinada podría mejorar la adhesión del paciente y además sería rentable. Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción aumentaría la eficacia y la tolerabilidad, de manera que se evitarían eventos cardiovasculares de forma más eficaz que al utilizar cada una de las drogas por separado. La terapia antihipertensiva combinada maximiza los efectos de cada componente y minimiza los efectos adversos en general. El losartán, un antagonista de los receptores de angiotensina II (BRA-II), es uno de los antihipertensivos más usado en las terapias combinadas. La amlodipina, un bloqueante de los canales de calcio (BCC), es otro antihipertensivo usado de manera frecuente, pero induce edema capilar que no puede ser tratado con diuréticos. Para reducir este efecto adverso e incrementar sus efectos reductores de la presión arterial, la Food and Drug Administration aprobó 2 combinaciones de BCC con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Debido a los efectos adversos de los IECA (tos seca y, raramente, angioedema y síncope) y las ventajas individuales de la amlodipina y el losartán, los autores sugieren que una terapia combinada de estos últimos tendría excelentes efectos para disminuir la presión arterial y una relativa baja incidencia de efectos adversos.

El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia y el perfil de seguridad de la terapia combinada de dosis fija de amlopidina 5 mg/losartán 50 mg y la monoterapia de amlopidina 10 mg en pacientes hipertensos que no respondieron de manera apropiada a la monoterapia de amlopidina 5 mg.

Métodos

El presente estudio, realizado en Corea en 2008, incluyó a sujetos de ambos sexos mayores de 18 años, con hipertensión esencial, reclutados de los departamentos de cardiología de 13 hospitales. Los pacientes fueron incluidos si la hipertensión esencial no pudo ser controlada antes del ensayo de fase III, y si la fase de prueba del estudio corriente informó que estos no respondieron a 4 semanas de tratamiento con monoterapia con amlodipina 5 mg. En la primera visita los pacientes recibieron tratamiento con amlodipina 5 mg por 4 semanas; durante la visita 2, si estos todavía cumplían los criterios de inclusión, fueron asignados al azar al grupo amlodipina 5 mg/losartán 50 mg o al grupo amlodipina 10 mg, y se les prescribió 32 días de tratamiento farmacológico. En la visita 3, después de medir y registrar la presión arterial, se les volvió a prescribir otros 32 días de tratamiento farmacológico. Por último, en la visita 4 se midió la presión arterial y se evaluaron los efectos adversos, los datos de laboratorio, el examen físico y el electrocardiograma (ECG).

El criterio principal de valoración fue el cambio en la presión arterial diastólica (PAD) después de 8 semanas de tratamiento, en comparación con el valor inicial (visita 2). Los criterios secundarios de valoración fueron los cambios en la presión arterial sistólica (PAS) después de 4 y 8 semanas de tratamiento, en relación con el inicio; el cambio en la PAD después de 4 semanas de tratamiento, en comparación con valor basal, y las tasas de respuesta de la presión arterial. Además, se registraron los eventos adversos, los antecedentes médicos y las medicaciones concomitantes. En todos los pacientes se realizó la evaluación del perfil de seguridad.

Los autores plantearon la hipótesis de que la combinación de dosis fijas de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg sería tan eficaz como la monoterapia con amlodipina 10 mg en disminuir la presión arterial. Preespecificaron el margen de no inferioridad como 4 mm Hg después de 8 semanas de tratamiento para la diferencia del promedio del cambio en la PAD entre tratamientos, y probaron la evaluación principal de eficacia de no inferioridad usando un enfoque de intervalo de confianza con un límite de confianza unilateral inferior del 97.5%, utilizando el promedio de la diferencia en la PAD medida al inicio y a las 8 semanas.

Resultados

En total, 185 sujetos fueron divididos al azar en 2 grupos de tratamiento: 92 pacientes en el grupo de combinación de dosis fija de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg y 93 pacientes en el grupo de monoterapia de amlodipina 10 mg. Los pacientes que recibieron tratamiento fueron 184, mientras que 183 sujetos fueron incluidos en la población con intención de tratar (ITT). La cantidad de pacientes que completaron el ensayo fue 87 en el grupo de combinación de dosis fijas y 86 en el grupo de monoterapia.

El promedio de edad de los pacientes fue 53.7 años y en su mayoría fueron varones; las características de los participantes en ambos grupos fueron similares. El promedio de presión arterial inicial de la población con ITT fue de 143.3/96.8 mm Hg en el grupo de combinación de dosis fijas y 145.2/97.2 mm Hg en el grupo de monoterapia. Entre los 2 grupos no se observó diferencia significativa en la PAS y la PAD iniciales.

Después de 8 semanas de tratamiento, la PAD disminuyó en relación con la inicial 8.9 mm Hg en el grupo de combinación de dosis fijas y 9.4 mm Hg en el grupo de monoterapia. El promedio de la diferencia en la PAD entre los 2 grupos fue de -0.5 mm Hg (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -2.5 a 1.5). La combinación de dosis fijas de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg sería, al menos, tan eficaz como la amlodipina 10 mg en disminuir la presión arterial, ya que el límite inferior del intervalo de confianza estuvo por encima del nivel máximo de no inferioridad.

En el análisis de los criterios secundarios de valoración se observó que en los 2 grupos el cambio en la PAD después de 4 semanas de tratamiento fue similar, en comparación con los valores iniciales (-8.1 contra -9.9 mm Hg, IC 95%: -3.9 a 0.2). También fue similar para el cambio en la PAS después de 4 semanas (-10.2 contra -12.8 mm Hg, IC 95%: -5.9 a 0.6) y 8 semanas (-12.2 contra -13.4 mm Hg, IC 95%: -4.4 a 2.1) de tratamiento, en comparación con los valores iniciales.

Si el paciente alcanzaba la presión arterial establecida como objetivo (PAS < 140 mm Hg y PAD < 90 mm Hg), se consideraba que el sujeto había respondido al tratamiento. Después de 4 semanas de tratamiento, las tasas de respuesta para la combinación de dosis fijas y para la monoterapia fueron similares, 84.8% y 84.6%, respectivamente. Estas tasas de respuesta también fueron similares después de 8 semanas de tratamiento, 89.1% y 87.9%, en el mismo orden. En los pacientes con hipertensión arterial en estadio II se observaron reducciones de la presión arterial adicionales, de -24.6 mm Hg en el grupo de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg a las 8 semanas y de -18.8 mm Hg en el grupo de amlodipina 10 mg a las 8 semanas; las diferencias en las reducciones entre los 2 grupos no fueron estadísticamente significativas.

Se observaron efectos adversos en el 21.7% y en el 26.1% de los pacientes del grupo de amlopidina 5 mg/losartán 50 mg y en el grupo de monoterapia de amlodipina 10 mg, respectivamente. La mayoría de estos efectos adversos fueron moderados. Hubo 7 eventos adversos relacionados con el tratamiento en 6 pacientes (6.5%) del grupo de combinación de dosis fijas, y 13 eventos en 10 individuos (10.9%) en el grupo de monoterapia; estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. El principal efecto adverso vinculado con el tratamiento farmacológico, en ambos grupos, fueron las cefaleas. Se registraron diferencias con significación estadística en los neutrófilos, los eosinófilos y la bilirrubina total entre los grupos de tratamiento, pero estas diferencias fueron mínimas, dentro de los rangos normales y, según los autores, sin importancia clínica. Hubo una diferencia significativa en el pulso del inicio a las 4 semanas en el grupo de amlodipina 10 mg y a las 8 semanas en el grupo de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg, pero estas diferencias no fueron significativas entre los grupos de tratamiento. Los resultados del examen físico y los ECG tomados en la selección y al completar el estudio fueron normales.

Discusión

Los pacientes con PAS > 160 mm Hg o PAD > 100 mm Hg deben ser medicados con 2 o más fármacos antihipertensivos, según las pautas actuales. Estas recomendaciones están siendo adoptadas por numerosos médicos cuando encuentran por primera vez un paciente hipertenso, aun cuando falta probar de manera rigurosa la validez de esta práctica. El escaso cumplimiento que se observa en los pacientes ambulatorios con hipertensión arterial que están medicados con solo un comprimido empeora cuando estos deben ingerir diversos fármacos. La terapia combinada de dosis fija podría mejorar la conveniencia del consumo simultáneo de diversas drogas. Además, esta tendría mayor eficacia y mejor tolerabilidad que la terapia combinada libre o la monoterapia en dosis altas. Los BCC son los antihipertensivos más usados en Corea y para resolver el problema de sus efectos adversos relacionados con la dosis y mejorar la eficacia de los antihipertensivos se probaron diversas terapias combinadas de dosis fijas. En comparación con la monoterapia, la combinación de los BCC y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) tendría mayor efecto reductor de la presión arterial en la PAS y la PAD; además, disminuiría la incidencia del edema provocado por los BCC.

Un ensayo en fase II informó que la combinación de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg por 8 semanas disminuyó la PAD casi el doble que la reducción observada en el presente estudio (15.61 contra 8.85 mm Hg). Otra investigación encontró un resultado similar con la monoterapia de amlodipina 10 mg. Las diferencias entre las 2 poblaciones de estudio podrían explicar estas discrepancias. Además, es posible que en el presente estudio algunos pacientes sean resistentes a los BCC o que la respuesta y el control de la presión arterial dependan del tratamiento inicial.

Conclusiones

La terapia combinada de dosis fija de amlodipina 5 mg/losartán 50 mg durante 8 semanas sería tan eficaz como la monoterapia de amlodipina 10 mg en reducir la PAD, después de 8 semanas de tratamiento. Además, tendría un perfil de seguridad similar al de la amlodipina 10 mg en los pacientes coreanos hipertensos que no respondieron de modo apropiado a la monoterapia de amlodipina 5 mg.

Ref : CARDIO, CARDIOREX, PRESIMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología