La Terapia con Glucocorticoides en la Etapa Perinatal no Parece Generar Efectos Adversos Cardiovasculares a Largo Plazo

• AUTOR:de Vries W, Karemaker R, van Bel F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Cardiovascular Follow-up at School Age After Perinatal Glucocorticoid Exposure in Prematurely Born Children
• CITA: Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine 162(8):738-744, Ago 2008
• MICRO: Aunque los modelos en animales sugieren que los glucocorticoides generan efectos adversos cardiovasculares a largo plazo cuando se administran en el periodo neonatal, esto no se ha demostrado en trabajos que evaluaron el desarrollo de niños con antecedentes de este tratamiento.

Introducción

En niños prematuros, la terapia con glucocorticoides es utilizada en forma prenatal para disminuir la incidencia del síndrome de dificultad respiratoria y, posteriormente en el período neonatal, como tratamiento preventivo de la enfermedad pulmonar crónica. La dexametasona en particular es ampliamente utilizada con este objetivo y en varios trabajos se la ha vinculado con la aparición de efectos adversos a largo plazo, principalmente a nivel del desarrollo cognitivo y motor. Con relación a esto, se ha postulado en forma reciente que la utilización de hidrocortisona sería más segura e igualmente eficaz que la dexametasona.

Los estudios anteriores demostraron efectos adversos cardiovasculares transitorios con la terapia glucocorticoidea, como hipertensión arterial o miocardiopatía hipertrófica; sin embargo, es escaso el conocimiento de los efectos de este tratamiento a largo plazo. Aunque no se demostraron alteraciones en la función cardíaca global en niños de 8 años nacidos prematuros que recibieron terapia con glucocorticoides, en estudios en modelos con animales de exposición neonatal a dexametasona se observó la degeneración e interrupción de la proliferación de las células miocárdicas y la aparición de hipertensión arterial en la edad adulta.

En este trabajo, los autores propusieron la hipótesis de que en aquellos niños nacidos prematuros tratados con dexametasona, podría evaluarse la incidencia de hipertensión arterial y alteraciones de la función cardiovascular, respecto de pacientes tratados con hidrocortisona, betametasona o con individuos que no hubiesen recibido terapia glucocorticoidea.

Con esta premisa, analizaron tres grupos de niños en edad escolar que nacieron prematuros, con el antecedente de haber recibido terapia glucocorticoidea perinatal. Incluyeron pacientes cuyo tratamiento se hubiera realizado con la utilización de dexametasona o hidrocortisona en el período neonatal, o con betametasona en el período prenatal.

En estos niños, evaluaron la presión arterial y la función cardiovascular mediante la determinación de la función sistólica y la función diastólica del ventrículo izquierdo, el espesor de la túnica íntima y media de las carótidas y mediante marcadores bioquímicos precoces de dilatación ventricular y la sobrecarga de volumen. Tomaron como referencia un grupo de niños en edad escolar nacidos prematuros y que no fueron expuestos a glucocorticoides.

Método

La población estudiada fue seleccionada en forma retrospectiva a partir de grupos de niños con antecedentes de parto prematuro e internación en terapia intensiva neonatal en diferentes centros de Holanda. En cada centro se aplicó un tratamiento diferente con el objetivo de reducir la incidencia y la gravedad de la enfermedad pulmonar crónica, definida como la necesidad de oxígeno adicional debido a dificultad respiratoria, luego de las 36 semanas desde la fecha de la última menstruación.

La terapia consistió en la administración, en el período neonatal, de dexametasona por 22 días o de hidrocortisona por 21 días, que se prolongó según la evolución clínica. En todos los casos, el tratamiento glucocorticoideo fue aplicado como método de rescate en los pacientes en la fase inicial de la enfermedad pulmonar crónica, determinada por la imposibilidad de interrumpir la terapia ventilatoria con dependencia prolongada de suplementos de oxígeno.

Además de estos dos grupos de tratamiento, se incluyeron otros dos grupos, uno de neonatos prematuros tratados con betametasona en el período prenatal con dos dosis intramusculares aplicadas a la madre, y otro grupo de características similares que no recibió tratamiento alguno, ambos con el común denominador de no haber recibido terapia glucocorticoidea en el período neonatal.

Los criterios de inclusión fueron la disponibilidad para participar en el estudio, la presencia de hemorragia periventricular (HP) o hemorragia intraventricular (HI) menor (grado 1 o 2 de Papile) o bien la falta de evidencia de HP o HI, y la ausencia de anomalías congénitas importantes.

Con el objetivo de obtener resultados clínicamente significativos, se consideró un mínimo de 52 participantes por grupo. De cada uno de ellos se registró el año de nacimiento, el peso al nacer, la edad gestacional (que fue, en todos los casos, menor de 32 semanas), la duración de la internación, el grado de dificultad respiratoria y la presencia o ausencia de HI o HP menor.

En los grupos de tratamiento glucocorticoideo neonatal con dexametasona o hidrocortisona no hubo diferencias significativas en cuanto al tratamiento clínico, la relación entre las características prenatales y las características neonatales y la incidencia de sepsis neonatal o enterocolitis necrotizante, por lo que los autores consideran que las diferencias entre estos dos grupos se deberían exclusivamente al tratamiento utilizado. Se tomaron como referencia dos grupos de pacientes prematuros que no recibieron glucocorticoides en el período neonatal, un grupo tratado con betametasona en el período prenatal y otro que no recibió tratamiento alguno. En estos últimos individuos no fue posible realizar un agrupamiento por edad gestacional y peso al nacer.

Se realizó un seguimiento ambulatorio en un solo centro, con evaluaciones clínicas que incluyeron peso, altura e información hemodinámica general mediante el control de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Los parámetros de función cardíaca fueron evaluados con un ecocardiograma bidimensional, que registró el gasto y el índice cardíacos (gasto cardíaco en relación con la superficie corporal). La función sistólica del ventrículo izquierdo se midió por medio del registro del volumen sistólico, la fracción de acortamiento y la fracción de eyección, mientras que la función diastólica fue medida sobre la base del flujo pico diastólico temprano, el tiempo de desaceleración y la relación entre el flujo diastólico temprano con el flujo diastólico tardío o auricular a nivel de la válvula mitral. Se evaluó la presencia de hipertrofia cardíaca mediante la cuantificación de la masa del ventrículo izquierdo en diástole y del índice de masa del mismo ventrículo (masa del ventrículo izquierdo en relación con la superficie corporal). Se determinó además el espesor de la túnica íntima y media de las carótidas, mediante imágenes ultrasonográficas en modo B tomadas a 1 cm de la bifurcación carotídea. También se realizaron análisis bioquímicos de marcadores tempranos de dilatación ventricular y sobrecarga de volumen, mediante la determinación de los niveles de péptido natriurético tipo B y del extremo aminoterminal de su preproteína.

Resultados

Se incluyeron 208 niños nacidos prematuros, con una edad gestacional menor de 32 semanas, distribuidos en cuatro grupos de 52 pacientes, de los cuales sólo 193 formaron parte de la población final. No se pudo parear el grupo de referencia y el grupo tratado con betametasona prenatal con los grupos que recibieron terapia neonatal con dexametasona o hidrocortisona, debido a que en los dos primeros grupos los participantes presentaban valores superiores de peso y circunferencia cefálica al nacimiento, con síndrome de dificultad respiratoria de menor gravedad e internación más breve. Además, se observó un mayor número de varones en los grupos que recibieron tratamiento con dexametasona o hidrocortisona. Se determinó la cantidad de participantes que presentaron enfermedad pulmonar crónica a las 36 semanas desde la fecha de la última menstruación, como medida de gravedad de la afección respiratoria promedio del grupo, con su repercusión potencial en las características cardiovasculares estudiadas. En este aspecto no se hallaron diferencias entre el grupo tratado con dexametasona, en el cual 10 de los participantes tuvieron enfermedad pulmonar crónica, con el grupo tratado con hidrocortisona, en el que 9 de los niños presentaron esta afección.

No se observaron diferencias en la presión arterial, frecuencia cardíaca, función sistólica, función diastólica, espesor de la túnica íntima y media de las carótidas, ni en los marcadores bioquímicos precoces de dilatación ventricular o sobrecarga de volumen entre los grupos. En todos los casos, los parámetros se encontraron dentro de los valores normales. No se registró hipertrofia cardíaca en ninguno de los grupos.

Discusión

En este estudio no se hallaron diferencias con respecto a la presión arterial y la función cardíaca entre los diferentes grupos de niños de 7 a 10 años con el antecedente de parto prematuro, tratados en forma prenatal con betametasona o en forma neonatal con dexametasona o hidrocortisona, en comparación con el grupo de referencia. Tampoco se observaron diferencias en el grosor de la túnica íntima y media de las carótidas, ni en los marcadores precoces de dilatación ventricular y sobrecarga de volumen.

Debido a estos hallazgos, los autores refutan la hipótesis de que los niños tratados con dexametasona tienen una función cardíaca subóptima en comparación con aquellos que recibieron hidrocortisona, en una evaluación realizada a la edad de 7 a 10 años, tomando como referencia un grupo de pacientes que no recibió terapia glucocorticoidea. Esto coincide con lo verificado en otros estudios, en los cuales se indica la ausencia de alteraciones cardiovasculares en pacientes prematuros tratados con dexametasona en el período neonatal o tratados con betametasona en el período prenatal, como terapia o prevención de la dificultad respiratoria. Tampoco pudieron determinar si la hidrocortisona es tan eficaz como la dexametasona pero más segura como terapia glucocorticoidea neonatal de recién nacidos prematuros, con menor incidencia de efectos adversos a nivel del desarrollo tanto neurológico como cardiovascular.

Destacan que, aunque no está demostrado que el tratamiento prenatal o neonatal con glucocorticoides induce cambios cardiovasculares a largo plazo, no significa que su administración en recién nacidos prematuros sea segura. Con referencia a esto, indican que los estudios realizados en ratas recién nacidas tratadas en forma neonatal con dosis de dexametasona equivalentes a las utilizadas en seres humanos demostraron una reducción del número de células miocárdicas en la edad adulta, con evolución posterior de enfermedad cardíaca y renal y una mortalidad precoz de los animales. En estos modelos se comprobó hipertrofia cardíaca que podría deberse a un mecanismo de compensación de la pérdida de células miocárdicas a causa de la terapia con dexametasona en el período neonatal, con deterioro de la función cardíaca en la edad adulta y disminución de la expectativa de vida.

Si bien admiten que los resultados obtenidos con modelos experimentales en animales no pueden simplemente trasladarse a los seres humanos, consideran que quizás los efectos adversos relacionados con la terapia glucocorticoidea neonatal podrían aparecer a una edad más tardía, por lo que este estudio se encontraría limitado por la inclusión de individuos demasiado jóvenes. Otra limitación estaría determinada por la falta de sensibilidad y las condiciones en las que fueron realizadas las pruebas utilizadas, con relación a la detección de miocardiopatía a una edad temprana.

Como conclusión, manifiestan que el tratamiento prenatal con betametasona y el tratamiento en el período neonatal con dexametasona o hidrocortisona de recién nacidos prematuros no han demostrado generar efectos adversos respecto de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la función cardiovascular, el espesor de la túnica íntima y media o en los marcadores bioquímicos de disfunción del ventrículo izquierdo, en una evaluación realizada a una edad de 7 a 10 años. De todas formas, los autores consideran que es necesario un seguimiento más prolongado de estos pacientes ya que, sobre la base de la información obtenida a partir de estudios en animales, la terapia glucocorticoidea neonatal generaría alteraciones en la estructura miocárdica con consecuencias demostrables sólo en la edad adulta.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Pediatría