La Terapia con Natalizumab Reduciría el Riesgo de Recaídas en la Esclerosis Múltiple

• TITULO : La Terapia con Natalizumab Reduciría el Riesgo de Recaídas en la Esclerosis Múltiple
• AUTOR : Johnson B, Bonafede M, Watson C
• TITULO ORIGINAL : Platform Therapy Compared With Natalizumab for Multiple Sclerosis: Relapse Rates and Time to Relapse Among Propensity Score-Matched US Patients
• CITA : CNS Drugs 29(6): 503-510, Jun 2015
• MICRO : En pacientes con esclerosis múltiple, el tratamiento con natalizumab ha sido asociado con una reducción significativa en el riesgo de recaídas y un mayor tiempo libre de éstas, comparado con la terapia tradicional (interferón beta/acetato de glatiramer).

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una causa importante de incapacidad en adultos jóvenes que afecta a alrededor de 2.5 millones de personas en todo el mundo. El tratamiento temprano con terapias modificadoras de la enfermedad ha demostrado reducir la frecuencia y gravedad de las recaídas; además, parece ser que algunas terapias podrían retrasar el desenlace clínico desfavorable asociado con la enfermedad. En un estudio en fase III, natalizumab demostró una reducción del 68% en la tasa anual de recaídas a los 2 años y un 42% de reducción en el riesgo de progresión de la incapacidad confirmada a las 12 semanas, comparado con placebo. Las terapias tradicionales (interferón beta 1a, interferón beta 1b y acetato de glatiramer) también han demostrado ser eficaces dado que alcanzan aproximadamente un 30% de reducción en la tasa anual de recaídas, comparado con placebo. No obstante, no todas las terapias tradicionales han demostrado reducir significativamente la progresión de la incapacidad.

Estudios observacionales llevados a cabo en Europa han informado que, en pacientes con EM en tratamiento, el cambio de medicación por natalizumab reduce significativamente la tasa de recaídas y alarga considerablemente el tiempo libre de éstas, comparado con el cambio por otras preparaciones de las terapias tradicionales. En comparación con los datos que se obtienen de ensayos clínicos aleatorizados, los estudios observacionales brindan información de la vida real; no obstante, pueden estar sujetos a sesgo de selección. Para contrarrestar este efecto, es posible utilizar puntajes de propensión a fin de parear los grupos que se comparan según distintas características.

En consecuencia, se decidió llevar a cabo un estudio sobre una cohorte de pacientes residentes en Estados Unidos con la utilización de un pareamiento por puntaje de propensión(propensity-score matching) a fin de comparar la tasa de recaídas y el tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas en pacientes con EM tratados con natalizumab o con terapias tradicionales.

Materiales y métodos

A los fines del estudio, se utilizó una amplia base de datos para identificar a pacientes adultos que iniciaron terapia con interferón beta/acetato de glatiramer o con natalizumab entre enero de 2009 y abril de 2012. La primera prescripción de estas drogas fue tomada como fecha índice. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían contar con un diagnóstico de EM durante los 12 meses previos a la fecha índice. Asimismo, los pacientes debían continuar con el tratamiento indicado por los siguientes 12 meses, a partir de esa fecha.

Se registraron las características clínicas y demográficas de cada caso. Las características demográficas incluyeron edad, sexo, región geográfica, tipo de plan de seguro social y nivel de urbanización. A su vez, se consignaron todas las enfermedades concomitantes y medicaciones recibidas durante el período previo al comienzo del tratamiento, incluidas las que son más frecuentes en pacientes con EM (disfunción vesical, fatiga, cefaleas, dolor crónico y depresión, así como el uso de corticoides, benzodiacepinas, relajantes musculares, antiespasmódicos y antidepresivos). La gravedad de la enfermedad fue medida utilizando un algoritmo especialmente diseñado para tal fin.

Con el objetivo de ajustar las diferencias en el perfil de los pacientes, las cuales pueden afectar los resultados, se utilizó un modelo de regresión logística con pareamiento por puntaje de propensión sobre la probabilidad de un paciente de recibir natalizumab. Los factores pareados incluyeron edad, sexo, región, tipo de plan de salud, enfermedades concomitantes y gravedad de la EM, entre otros. Para evaluar la calidad del pareamiento, se calculó la diferencia estandarizada, que no depende del tamaño de la muestra; el pareamiento fue considerado como exitoso si la diferencia estandarizada era menor de 10 para la mayoría de los factores pareados.

Por último, los criterios principales de valoración durante el tratamiento (período posterior a la fecha índice) fueron la tasa de recaídas y el tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas. La recaída fue definida específicamente por la presencia de una hospitalización relacionada con la EM o por la necesidad de utilizar corticoides orales o intravenosos. Por su parte, el tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas fue calculado como el número de días transcurridos desde la fecha índice hasta la aparición de la primera recaída. Para el análisis de sensibilidad se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox.

Resultados

La muestra total incluyó a 897 pacientes en el grupo del natalizumab y 6605 pacientes en el grupo de la terapia tradicional, los cuales reunían los criterios de inclusión. Luego del pareamiento 1:1, 882 pacientes del grupo del natalizumab (edad promedio 45.4 ± 10.0 años, 69% mujeres) fueron pareados con 882 pacientes del otro grupo (edad promedio 45.3 ± 10.5 años, 70% mujeres). Más de un tercio de los pacientes (35%-37%) padecían dolor crónico, más de 1 de cada 4 tenían cefaleas y al menos el 16% contaban con diagnóstico de disfunción vesical, depresión o fatiga. Aproximadamente un tercio de la muestra final del estudio (49%-52%) había recibido una prescripción de antidepresivos, y hasta el 40% recibió relajantes musculares (37%-41%), corticoides (37%-39%), benzodiacepinas (32%-33%) y antiespasmódicos (30%-35%). Las cohortes se encontraban adecuadamente pareadas, con diferencias estandarizadas menores de 10 para todos los factores considerados.

Luego del pareamiento, un número significativamente menor de pacientes del grupo que recibió natalizumab experimentó recaídas luego de la fecha índice, comparado con el grupo de la terapia tradicional (26.5% contra 35.5%, p < 0.001). Asimismo, los pacientes del grupo tratado con natalizumab obtuvieron un riesgo significativamente más bajo de recaídas (hazard ratio [HR] 0.695; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.59-0.82) durante los 12 meses del período posterior a la fecha índice; el modelo Cox ajustado arrojó prácticamente el mismo resultado.

La duración del tiempo libre de recaídas también fue más prolongada para los pacientes que recibieron natalizumab. Este grupo experimentó 25 días más que el otro grupo sin recaídas durante los 12 meses posteriores a la fecha índice (308 contra 283 días, p < 0.001). Además, los pacientes que recibieron natalizumab obtuvieron tasas más bajas de hospitalización relacionada con la EM (1.0 contra 2.6%), de uso de corticoides intravenosos (15.6% contra 19.0%) y de uso de corticoides orales (15.4% contra 23.1%), comparado con el grupo de la terapia tradicional (p < 0.001 en todos los casos).

Entre los pacientes pareados por propensión, el uso de corticoides a nivel basal se asoció con un incremento significativo en el riesgo de recaídas durante el período de seguimiento. Sin embargo, no hubo un incremento en dicho riesgo al considerar las hospitalizaciones relacionadas con la EM a nivel basal. Asimismo, los pacientes con un puntaje de gravedad de la enfermedad mayor de 0 obtuvieron un riesgo más alto de recaídas. En cuanto a los grupos etarios, comparado con los pacientes de 18 a 34 años, aquellos de 45 a 54 años obtuvieron mayor probabilidad de experimentar una recaída. Por último, también obtuvieron un incremento en dicho riesgo los pacientes que incurrieron en mayores gastos antes de la fecha índice.

Discusión y conclusión

Comparado con la terapia tradicional, el tratamiento inicial con natalizumab redujo significativamente el riesgo de recaídas en esta cohorte de pacientes norteamericanos con EM. En los pacientes que recibieron la terapia tradicional, la probabilidad de sufrir recaídas fue un 34% más alta que en los pacientes tratados con natalizumab. Además, estos últimos obtuvieron casi un mes más libre de recaídas, comparado con los primeros. Durante los 12 meses posteriores a la fecha índice, los pacientes del grupo del natalizumab sufrieron menor número de internaciones relacionadas con la EM y un uso significativamente menor de corticoides que los del otro grupo. Estos hallazgos coinciden con los de otros estudios en los que se llevaron a cabo comparaciones de similares características.

En el presente trabajo, los pacientes de ambos grupos en estudio presentaban diferencias en términos de la gravedad de la enfermedad y de las características clínicas y demográficas antes del pareamiento. Las diferencias en las características basales sugieren (pero no confirman) la presencia de un sesgo de canalización, por el cual los pacientes más complicados o con enfermedad más grave pudieron haber sido asignados al grupo del natalizumab en vez de al de la terapia tradicional.

Los autores reconocen que el trabajo es objeto de varias limitaciones, algunas de las cuales se describen a continuación. Por una parte, la población en estudio se limita a personas con cobertura de salud, por lo que los resultados podrían no ser generalizables a pacientes que no cumplen con esta condición. Por otra parte, el número de recaídas podría haber sido subestimado dado que los criterios para definirlas (hospitalización relacionada con la EM o uso de corticoides) no incluyen recaídas de menor gravedad en las que pudo no haber sido necesaria la internación o el uso de corticoides. Además, los pacientes del presente estudio debían estar en tratamiento por un período continuo de 12 meses luego de la fecha índice, lo cual excluye a pacientes que interrumpieron la terapia o cambiaron por otro tratamiento dentro de dicho lapso. Por último, la exposición a otros tratamientos modificadores de la enfermedad antes de la fecha índice no fue incluida en el pareamiento dado que el diseño del estudio y la fuente de datos no son adecuados para definir el tiempo total de terapia modificadora de la enfermedad o el tiempo transcurrido desde el diagnóstico de la EM.

En conclusión, el uso de natalizumab para el tratamiento de la EM se asoció con una reducción significativa del riesgo y de la tasa de recaídas, comparado con el tratamiento con interferón beta/acetato de glatiramer (terapia tradicional) en pacientes pareados por puntaje de propensión. Además, los pacientes que recibieron natalizumab obtuvieron un tiempo libre de recaídas significativamente más prolongado que aquellos tratados con la terapia tradicional durante los 12 meses que duró el período de seguimiento.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología