La Terapia de Mantenimiento con Peginterferón Alfa-2b No Previene el Carcinoma Hepatocelular en Pacientes Cirróticos con Hepatitis C Crónica

• AUTOR : Bruix J, Poynard T, Albrecht J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Maintenance Therapy With Peginterferon Alfa-2b Does Not Prevent Hepatocellular Carcinoma in Cirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C
• CITA : Gastroenterology 140(7):1990-1999, Jun 2011
• MICRO : Los autores aseguran que el tratamiento con peginterferón alfa-2b no previene el carcinoma hepatocelular en todos los pacientes cirróticos con hepatitis C crónica, pero que podría ser útil para aquellos que presentan hipertensión portal.

Introducción

Aproximadamente, el 3% de la población mundial padece hepatitis C crónica, y cerca del 25% de estos sujetos evolucionará a la cirrosis que, a su vez, puede producir insuficiencia hepática terminal o carcinoma hepatocelular (CHC).

En los individuos con hepatitis C crónica, la respuesta virológica sostenida (RVS) luego del tratamiento con interferón alfa más ribavirina puede producir la estabilización o la regresión de la fibrosis en casi el 90% de los pacientes. Los beneficios de lograr la RVS son evidentes; por ejemplo, en un estudio reciente se observó que la incidencia de várices esofágicas de novo fue del 32% en los pacientes sin tratamiento, del 39% en los sujetos en quienes el tratamiento no dio resultado y del 0% entre los individuos que alcanzaron la RVS.

Además, existen otros datos que sugieren que la terapia con interferón también retrasa la progresión de la enfermedad hepática, incluso en ausencia de RVS, y que dosis bajas de interferón pueden posponer la aparición de CHC. Estos son justamente los objetivos del tratamiento de mantenimiento para los pacientes con hepatitis C crónica que no logran la erradicación viral.

Los autores de este artículo quisieron evaluar la seguridad y eficacia de la administración de una dosis baja de peginterferón alfa-2b, en comparación con la ausencia de este tratamiento, en el contexto de la prevención del avance de la enfermedad hepática y la presencia de CHC en sujetos cirróticos con hepatitis C crónica.

Materiales y métodos

Los investigadores diseñaron un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado. Se reclutaron pacientes entre 18 y 65 años con hepatitis C crónica y cirrosis hepática confirmada por biopsia, que no respondían al tratamiento con interferón alfa y ribavirina. Ninguno de los participantes presentaba CHC; esto se determinó de acuerdo con el nivel de alfa-fetoproteína (AFP < 100 ng/ml) y por ecografía. Ninguno de los participantes había logrado la respuesta virológica, es decir, todos tenían ARN de virus de hepatitis C detectable luego de 12 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2b (1.5 µg/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día a 1 400 mg/día). Se excluyeron a los participantes con infección por el virus de hepatitis B o el virus de inmunodeficiencia adquirida, aquellos con enfermedad hepática debida a causas ajenas a la hepatitis C crónica, clínicamente descompensados, con antecedentes de CHC o con trastornos psiquiátricos preexistentes, como también aquellos que utilizaban fármacos que disminuyen la hipertensión portal.

Los individuos seleccionados fueron separados en dos cohortes. La cohorte de retratamiento se compuso de pacientes sin respuesta virológica que procedieron al retratamiento luego de permanecer al menos 6 meses sin terapia. Los criterios de inclusión en esta cohorte fueron: recuento de neutrófilos > 750/mm3 y recuento de plaquetas > 50 000/mm3. Igualmente, los pacientes cirróticos que no participaron en la fase de retratamiento fueron asignados a la cohorte directa, para la cual debían tener hemoglobina > 9 g/dl, glóbulos blancos > 2 500/mm3, neutrófilos > 1 200/mm3 y plaquetas > 70 000/mm3.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir peginterferón alfa-2b (0.5 µg/kg/semana) o ningún tratamiento, en una proporción de 1:1, y fueron estratificados de acuerdo con su edad (< 50 años o > 50 años) y al modo de participación en el estudio (retratamiento o directa).

La variable final principal evaluada fue el lapso transcurrido hasta la aparición del primer evento clínico definido como descompensación hepática (sangrado de várices, Child-Pugh clase C, encefalopatía hepática de grado > 2, ascitis que requirió paracentesis terapéutica o terapias adicionales), detección de CHC, muerte o trasplante hepático.

Todos los participantes que sufrieron alguno de estos episodios fueron excluidos del tratamiento activo e ingresados al seguimiento.

El objetivo secundario fue el lapso de progresión de la enfermedad, que incluyó a todos los sucesos clínicos más el avance a cirrosis de clase B de Child-Pugh, aparición de várices nuevas y agravamiento de las várices preexistentes.

Resultados

En total se asignaron 311 pacientes al grupo experimental tratado con peginterferón alfa-2b y 315 pacientes al grupo de control observacional. La mayoría de los participantes eran varones, y el 70% tenía una carga viral basal > 600 000 UI/ml. El 73% de los sujetos ingresaron a la fase de retratamiento, mientras que el 27% participó en la cohorte directa. En comparación con los individuos de la cohorte de retratamiento, los sujetos de la cohorte directa tenían con mayor frecuencia hipertensión portal basal y un menor recuento plaquetario; sin embargo, la carga viral basal > 600 000 IU/ml se observó en ambos grupos.

La duración de la exposición fue similar entre los individuos que recibieron el tratamiento activo y los del grupo control (31.4 meses frente a 30.2 meses). La exposición fue cerca de seis meses más corta en los individuos de la cohorte directa (25.7 meses para los tratados y 25.5 meses para los controles) que en los de la cohorte de retratamiento directa (33.7 meses para los tratados y 32.0 meses para los controles).

Se produjeron eventos clínicos en el 11% de los participantes del grupo control y el 9% de los sujetos del grupo experimental. Se observó sangrado de várices esofágicas en diez pacientes del grupo control y en uno del grupo tratado con peginterferón alfa-2b.

El lapso de evolución a la enfermedad fue significativamente más prolongado en los pacientes con tratamiento activo que en los controles (hazard ratio [HR]: 1.564, p = 0.007). Además, la proporción de participantes en quienes la enfermedad avanzó fue significativamente mayor en el grupo control que en el grupo que recibió peginterferón alfa-2b (28% frente a 20% respectivamente, p = 0.007).

Entre los pacientes con hipertensión portal basal, el tratamiento activo retrasó la aparición del primer evento clínico, en comparación con los participantes que no recibieron tratamiento (HR: 4.028, p = 0.016). Asimismo, si bien entre los participantes de la cohorte directa, especialmente entre aquellos con hipertensión portal basal, el tratamiento logró reducir la incidencia de eventos clínicos (10% para los pacientes tratados y 19% para los controles, HR:1.915, p = 0.1208), esto no se observó entre los participantes de la cohorte de retratamiento, en quienes la incidencia fue similar.

Discusión

Más allá de los avances que se han obtenido en el tratamiento de la hepatitis C crónica, aún existe un gran número de pacientes que no responde a las distintas terapias. Por ello, el objetivo fundamental del tratamiento de mantenimiento es retrasar la aparición de insuficiencia hepática terminal y de CHC.

Los investigadores aseguran que el tratamiento con peginterferón alfa-2b no es una estrategia conveniente para todos los pacientes con cirrosis por hepatitis C crónica, ya que no logró retrasar la aparición de CHC. Sin embargo, los autores creen que esta terapia podría ser útil en ciertos subgrupos de enfermos, particularmente en aquellos con hipertensión portal establecida. En este trabajo, se observó una tendencia hacia un beneficio del tratamiento con peginterferón alfa-2b en este grupo de individuos, en quienes la falta de terapia se asoció con una probabilidad cuatro veces mayor de sufrir un evento clínico. Este efecto no se vio en los sujetos sin hipertensión portal.

En este ensayo, el impacto clínico del tratamiento con peginterferón alfa-2b se observó, fundamentalmente, en las variables relacionadas con la hipertensión portal (sangrado, aparición o agravamiento de várices y aparición de ascitis clínicamente significativa) y no en las variables relacionadas con la función hepatocelular o la aparición de CHC. Por esta misma razón, los autores consideran que se observaron mejorías importantes en el lapso de progresión de la enfermedad. No obstante, los autores no descartan la posibilidad de haber incurrido en sesgos.

Por ejemplo, las observaciones de las esofagogastroduodenoscopías son dependientes del operador.

Los mecanismos subyacentes a los efectos del peginterferón alfa-2b en los pacientes con hipertensión portal aún son inciertos, pero no se descarta que cumpla una función directa sobre las células de Ito (lipocitos hepáticos o células estrelladas). Es sabido que, en condiciones patológicas, la activación de las células de Ito produce un incremento en la resistencia sinusoidal, que es una de las partes críticas del proceso de desarrollo de hipertensión portal. Los datos más actuales demuestran que el uso de interferón podría limitar el número de células de Ito miofibroblásticas mediante efectos antiproliferativos y proapoptóticos, y así contribuir a la regresión de la fibrosis hepática.

Los efectos del tratamiento fueron mayores en la cohorte directa que en la cohorte de retratamiento; esto parece estar relacionado con que los participantes de la cohorte directa tenían una enfermedad más avanzada al inicio. Además, estos individuos no habían recibido tratamiento con interferón durante los últimos 6 meses, mientras que los sujetos de la fase de retratamiento habían recibido terapia con peginterferón alfa-2b más ribavirina por 18 semanas.

Conclusión

Los autores de este ensayo sugieren que la terapia de mantenimiento con peginterferón alfa-2b no debe emplearse en todos los pacientes con cirrosis asociada con hepatitis C crónica que no han respondido a tratamientos previos antivirales basados en el uso de interferón. No obstante, este tratamiento podría ser beneficioso para aquellos individuos que presentan hipertensión portal, ya que puede retrasar significativamente la aparición de eventos clínicos relacionados con este trastorno, por ejemplo el sangrado por várices esofágicas. No obstante, debido a que esta terapia produce inmunosupresión a largo plazo, su indicación debe considerarse cuidadosamente de acuerdo con las características individuales de cada paciente.

Especialidad: Bibliografía - Oncología