La Terapia de Reemplazo Hormonal del Climaterio puede Realizarse con Dosis muy Bajas de Estradiol y Didrogesterona

• AUTOR :  Bergeron C, Nogales F, Zipfel L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ultra Low Dose Continuous Combined Hormone Replacement Therapy With 0.5 mg 17ß-Oestradiol and 2.5 mg Dydrogesterone: Protection of the Endometrium and Amenorrhoea Rate
• CITA : Maturitas 66(2):201-205, Jun 2010
• MICRO : Se evaluó la eficacia y la seguridad endometrial de un esquema de terapia de reemplazo hormonal continuo para mujeres climatéricas con dosis bajas de estradiol y didrogesterona, que resultó seguro y eficaz durante un año de tratamiento.

Introducción

La terapia de remplazo hormonal continua por vía oral con 17beta-estradiol y didrogesterona ha sido eficaz para el alivio de los síntomas climatéricos y para incrementar la densidad mineral ósea en las mujeres posmenopáusicas; además, se demostró que es segura para el endometrio y sus patrones de sangrado son tolerables. Sin embargo, las normativas habituales recomiendan el empleo de las menores dosis eficaces de estrógenos para el tratamiento de los síntomas climatéricos; por esta razón, se desarrolló una fórmula que consta de una dosis continua extremadamente baja en un régimen combinado de 2.5 mg de didrogesterona. El empleo de dosis mínimas de estrógenos permite disminuir las dosis de progesterona para proteger el endometrio y también parece reducir la incidencia de efectos adversos; por ejemplo, la tensión mamaria, el sangrado vaginal, la enfermedad cardiovascular, el accidente cerebrovascular o el tromboembolismo venoso, mientras se mantienen los beneficios sobre los síntomas climatéricos. Además de mejorar el perfil general de seguridad, la reducción de los efectos adversos generan molestias, alcanzados con las dosis bajas, podría aumentar la adhesión de las pacientes al régimen terapéutico.

De acuerdo con las normas del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), el objetivo de este trabajo fue demostrar la seguridad endometrial del tratamiento continuo con dosis bajas en la terapia de remplazo hormonal en las mujeres posmenopáusicas. El criterio secundario de valoración fue la valoración del perfil de sangrado de las pacientes.

Pacientes y métodos

Los autores llevaron a cabo un estudio abierto, multicéntrico e internacional en mujeres posmenopáusicas, no histerectomizadas, con síntomas de deficiencia estrogénica y que permanecieron en amenorrea durante un mínimo de un año o bien con niveles de estradiol y hormona foliculoestimulante dentro del intervalo de la posmenopausia. Antes de iniciar el tratamiento, todas las pacientes fueron evaluadas mediante biopsia y ecografía transvaginal, lo que permitió excluir aquellas que presentaban alguna alteración del endometrio en la biopsia. Además, fueron excluidas todas las pacientes que recibieron tratamiento previo con estradiol, progesterona o andrógenos, a quienes empleaban agentes inductores de las enzimas hepáticas, anticoagulantes, hormonas sexuales o preparados naturales para tratar la deficiencia estrogénica y también aquellas que tenían contraindicaciones para el empleo de estradiol.

Todas las mujeres recibieron 0.5 mg de estradiol y 2.5 mg de didrogesterona, por vía oral, durante un año. Las participantes fueron evaluadas a las 12, 26 y 52 semanas. Además, se realizó seguimiento telefónico cada 2 semanas. En todas las participantes se efectuaron biopsias de endometrio mediante una pipeta, que fueron evaluadas por patólogos independientes. Las participantes registraron el sangrado en una tarjeta y le asignaron la intensidad de acuerdo con la siguiente escala: 0, sin sangrado; 1, goteo que no requiere de apósitos (spotting); 2, leve; 3, normal y 4, intenso. También se evaluó la seguridad y la tolerabilidad mediante exámenes ginecológicos seriados, mamografía y laboratorio.

Resultados

De las 454 mujeres reclutadas, 40 dejaron el ensayo por diferentes motivos; no obstante, sólo una lo hizo por efectos adversos. La media de edad de las participantes fue de 53.5 ± 4.6 años. De la muestra original, la seguridad pudo evaluarse en 395 mujeres, ya que tenían biopsias de antes y después de haber realizado el tratamiento. De este subgrupo, los autores descartaron 21 casos de biopsias no evaluables, por lo que la muestra estuvo conformada por 374 participantes. En el subgrupo de las pacientes descartadas del estudio, no hallaron indicios patológicos en el examen físico ni en la ecografía transvaginal. El único efecto adverso endometrial hallado fue un caso de hiperplasia endometrial, que representó una incidencia de 0.27% para la muestra evaluada. El índice general de amenorrea en la muestra completa fue de 68% y el 14% presentó 1 o 2 episodios de sangrado. Al cabo de 10 a 12 meses de tratamiento, el índice de amenorrea en las 413 mujeres evaluadas fue de 88%. La media de los días de sangrado fue de 5.8 días y la media de días sin sangrado fue de 358 días. El goteo fue la variante de sangrado más frecuente. Sólo una paciente abandonó el estudio debido a una hemorragia uterina.

El tratamiento fue bien tolerado y el 16.1% de las pacientes presentó algún efecto adverso. El más frecuente fue la metrorragia en el 7.0% de los casos, la hemorragia uterina en el 6.5%, el dolor mamario en el 1.6% y el malestar mamario en el 0.9%. Se presentaron casos aislados de pólipos rectales, colecistitis aguda litiásica, dolor pelviano y litiasis renal. No hubo cambios clínicamente significativos en los parámetros vitales ni en los estudios de laboratorio.

Discusión

Los autores afirman que este trabajo confirmó la seguridad endometrial de la terapia de reemplazo hormonal con la formulación propuesta en las mujeres posmenopáusicas. Luego de un año de tratamiento, sólo una mujer mostró un resultado endometrial adverso bajo la forma de una hiperplasia simple, que se halla dentro del espectro de las normativas del CHMP, que consideran que la incidencia de efectos adversos endometriales no debe superar el 2%. El perfil de seguridad observado es similar al hallado con dosis mayores.

En otro trabajo se halló que una dosis mayor o igual a 5 mg de dihidrogesterona protegió en forma eficaz el endometrio de cualquier dosis de estradiol. Este estudio empleó un parámetro extremadamente cauteloso de protección endometrial en el que toda alteración fue considerada inadecuada. No se observaron casos de hiperplasia endometrial o cáncer y sólo se detectó un caso de hiperplasia en las pacientes que recibieron 2 mg de estradiol en combinación con 5 mg de didrogesterona.

Si bien la administración de progesterona disminuye el riesgo de presentar alguna patología endometrial, puede provocar sangrado que puede modificar la adhesión al tratamiento. En este trabajo, la mayor parte de las mujeres permanecieron en amenorrea y el 14% de ellas presentó 1 o 2 episodios de sangrado significativo o goteo (spotting). Al cabo de un año, el índice de amenorrea en las mujeres evaluadas fue de 88%. El goteo aislado fue el más frecuente y en forma menos habitual se verificó sangrado intenso. La incidencia general de sangrado también declinó en forma constante a lo largo del tiempo. Este patrón de sangrado es mejor que el observado con dosis mayores de las drogas evaluadas.

Los autores señalan que el diseño abierto del estudio es una posible limitación, como también la inclusión de una única clase de tratamiento.

Conclusiones

Los investigadores concluyen que la terapia de remplazo hormonal con la formulación evaluada es segura para el endometrio de las mujeres posmenopáusicas de acuerdo con los criterios del CHMP y se asocia con un índice favorable de amenorrea, además de ser bien tolerada en la mayoría de las mujeres.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología