La Terapia Hormonal Mejora la Densidad Mineral Osea Deteriorada después de un Trasplante de Células Madre Hematopoyéticas

• AUTOR : Kodama M, Komura H, Ida S
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Hormone Therapy for Osteoporosis in Adolescent Girls After Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Longitudinal Study
• CITA : Fertility and Sterility 95(2):731-735, Feb 2011
• MICRO : El trasplante de células madre hematopoyéticas se asocia con una disminución de la densidad mineral ósea. En las adolescentes ésta puede mejorarse mediante la terapia hormonal.

Introducción

Las enfermedades malignas en la infancia pueden derivar en osteopenia en el 8% al 23% de los casos. Las neoplasias hematológicas son las más frecuentes en esta población y su tratamiento incluye tratamientos inmunosupresores, corticoides y hasta trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

La preparación para el TCMH comprende la irradiación corporal total (ICT) y quimioterapia con agentes alquilantes, que pueden provocar osteopenia. El trasplante además se asocia con internaciones prolongadas, inactividad y deficiencia de hormona de crecimiento secundaria a la radioterapia craneal (RTC), todos factores que también se asocian con osteopenia. El esquema de acondicionamiento puede inducir hipogonadismo en adolescentes.

La mineralización ósea se produce dentro de los dos años de la menarca para alcanzar los niveles máximos de masa ósea; por ende, el hipogonadismo en los adolescentes altera el proceso de mineralización, así como las características sexuales secundarias por la deficiencia de estrógenos; todo esto también produce osteopenia, y finalmente, osteoporosis a edades tempranas.

Si bien diversos estudios analizaron la densidad mineral ósea (DMO) después del TCMH, pocos se refirieron el efecto de terapias hormonales (TH) en casos de hipogonadismo. El objetivo del presente trabajo fue evaluar el efecto de la TH sobre la DMO en niñas adolescentes con diagnóstico de hipogonadismo posterior al TCMH.

Materiales y métodos

Se seleccionaron 28 adolescentes de sexo femenino derivadas del Departamento de Gastroenterología y Endocrinología al Departamento de Ginecología del Osaka Medical Center and Research Institute for Maternal and Child Health, entre el 1 de marzo de 1998 y el 31 de julio de 2007 por niveles elevados de hormona foliculoestimulante (FSH), dos años después de un TCMH. Todos los casos fueron tratados con TH y seguidos hasta el 31 de octubre de 2008.

La DMO se evaluó anualmente mediante absorciometría de energía dual de rayos X (DEXA) en columna lumbar (L2-L4). La DMO se expresó en puntaje Z. La DMO se definió por la cantidad de hueso mineralizado por unidad de superficie. Por ello, la DMO por DEXA podría confundirse con el espesor óseo. Las pacientes con una altura menor que la media para su edad tienen huesos relativamente pequeños y finos, por lo que su DMO puede subestimarse. En estos casos es más precisa la determinación de la DMO volumétrica (DMOv; g/cm3), la cual se utilizó en este estudio.

Las definiciones de osteopenia y osteoporosis según la Organización Mundial de la Salud, se basan en el puntaje T (osteoporosis: menor de -2.5; osteopenia: menor de -1 y mayor o igual a -2.5), pero al tratarse de una población adolescente las definiciones se basaron en el puntaje Z, correspondiendo la osteoporosis a menor de -2 y la osteopenia a menor de -1 y mayor o igual a -2.

En las pacientes con amenorrea primaria al momento de la TH, se indicaron estrógenos conjugados equinos en dosis de 0.125 mg/d, la cual se aumentó cada 2 o 3 meses hasta alcanzar aproximadamente 0.625 mg/d al año, cuando se las pasaba a la terapia de Kaufmann. Las pacientes con amenorrea secundaria comenzaron directamente con la terapia de Kaufmann. Esta consiste en la administración oral de 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos o 0.72 mg de 17-beta-estradiol mediante sistemas transdérmicos cada 2 días junto con 5 mg/d de acetato de medroxiprogesterona o 4 mg/d de acetato de clormadinona por vía oral, agregados durante los últimos 11 días del ciclo menstrual.

Se determinaron los niveles urinarios de N-telopéptido del colágeno tipo I (NTX) y los valores séricos de osteocalcina (OC) como marcadores del metabolismo óseo.

Las participantes se clasificaron según su respuesta a la TH; una buena respuesta se definió como un amento de la DMO, y una mala, como un descenso.

Los datos se presentan como medianas ± desviación estándar (DE). Se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Las pacientes fueron sometidas al TCMH a los 10.2 ± 4.0 años (mediana ± DE). En 13 casos el TCMH se efectuó antes de los 10 años, y en 15, después de los 10 años. La indicación más frecuente fue la leucemia linfoblástica aguda. Los trasplantes alógenos fueron más frecuentes que los autólogos; 22 pacientes recibieron ICT y tres recibieron RTC. Todas recibieron quimioterapia, y el fármaco más usado fue ciclofosfamida (16 pacientes). Las 18 pacientes que presentaban amenorrea primaria tenían un estadio de Tanner para desarrollo mamario de 1.6 ± 0.5; para las diez que presentaban amenorrea secundaria éste era de 2.5 ± 0.5. Tres pacientes recibían otros tratamientos médicos (corticoides: 1; ciclosporina: 1; levotiroxina: 1).

Después de iniciada la TH, las participantes fueron seguidas por 5.7 ± 2.5 años. La TH se inició 3.8 ± 3.4 años después del TCMH, a los 15.1 ± 1.9 años de edad, junto con la primera determinación de la DMO.

La mediana de puntaje Z en la primera evaluación fue de -2.7 ±1.1; ninguna paciente tenía una DMO normal. En siete de ellas (25%) se diagnosticó osteoporosis y en 17 (61%), osteopenia; en cuatro casos faltaron datos. La mediana de DMOv fue de 0.20 ± 0.30 g/cm3. Las pacientes con menos de 10 años al momento del TCMH tenían DMO significativamente más alta que aquellas que tenían más de 10 años (puntaje Z -2.0 y -3.4, respectivamente). Las participantes que recibieron RTC mostraron una DMO significativamente más baja en la primera evaluación que las que no recibieron ese procedimiento (-4.0 y -2.3). La DMOv también fue extremadamente baja (0.16 ± 0.18 g/cm3); por otro lado, la DMOv de las pacientes que no recibieron RTC fue de 0.20 ± 0.03 g/cm3. No hubo diferencias significativas en otros factores entre ambos grupos al momento de la primera evaluación densitométrica.

En la última evaluación, la DMO había aumentado significativamente, hasta -2.3 ± 1.2. En tres pacientes (11%) se hallaron valores normales, en 10 (36%) se halló osteopenia y en 15 (54%), osteoporosis. La DMOv se había elevado hasta 0.23 ± 0.04 g/cm3.

Se observó una buena respuesta a la TH en 24 pacientes y una mala respuesta en cuatro. El puntaje Z en el grupo con buena respuesta era de -2.4 ± 1.1 en la primera evaluación y aumentó a -2.0 ± 1.0. Por otro lado, el puntaje Z en el grupo con mala respuesta fue inicialmente de -3.3 ± 1.0 y disminuyó a -3.9 ± 0.8. Salvo la RTC, no se identificaron otros factores que afectasen la respuesta a la TH.

La TH también mejoró las características sexuales secundarias en todas las pacientes; tres reanudaron sus ciclos menstruales; una de éstas concibió, aunque habían recibido tratamientos de preparación con ICT, ciclofosfamida y ciclosporina A.

Los niveles de NTX y OC se determinaron en 17 pacientes. En la evaluación inicial se observaron niveles extremadamente elevados de NTX en 13 de ellas (76%). La continuación de la TH los disminuyó hasta niveles levemente por encima de los normales; sin embargo, se mantuvieron altos en 13 pacientes (76%). La cantidad de pacientes con niveles elevados de OC disminuyó de 9 (53%) a 3 (18%).

Discusión

Diversos estudios ya señalaron los trastornos de la DMO de columna lumbar en pacientes sometidos a TCMH, la cual alcanza los valores mínimos aproximadamente a los 6 meses del procedimiento. Las diferencias entre ellos se relacionan con la edad, el sexo, las enfermedades subyacentes, el tipo de TCMH y los tratamientos de preparación recibidos por las poblaciones analizadas.

En el estudio aquí presentado, la mediana de puntaje Z fue muy baja, lo que podría obedecer a que sólo se incluyeron pacientes de sexo femenino, en las cuales la pérdida de masa ósea posterior al TCMH tiene lugar con mayor frecuencia que en el sexo masculino, y a que la mayoría recibió ICT, y todas presentaban hipogonadismo antes de haber logrado el pico de masa ósea. Diversos trabajos señalaron una recuperación progresiva de la DMO a los 5 a 6 años del TCMH, pero no fue así en el estudio aquí presentado. Las diferencias podrían deberse a las características de las participantes (edad al momento del TCMH y sexo). El grupo sometido al trasplante antes de los 10 años tuvo DMO más altas que el que recibió el trasplante después de los 10 años de edad. Las gónadas fueron más tolerantes a la irradiación y la quimioterapia durante la infancia, por lo que el TCMH en niños más jóvenes produce menos hipogonadismo.

No obstante, todas las participantes de este trabajo tenían hipogonadismo y no se comprende por qué el TCMH afecta menos la DMO en los niños.

La RTC se asoció con hipogonadismo y deficiencia de hormona de crecimiento, y esta última estimula la formación de hueso. Las participantes que recibieron RTC mostraron una DMO mucho menor y con menos respuesta, aunque no se confirmaron niveles disminuidos de hormona de crecimiento.

Aproximadamente la mitad de las participantes tenían niveles iniciales elevados de OC y NTX. En la última evaluación, la proporción de pacientes con OC elevada disminuyó y la de pacientes con NTX elevados se mantuvo; la DMO finalmente aumentó. En la adolescencia, la adquisición de hueso está en desarrollo, y los niveles normales de OC y NTX son mayores que en la adultez; alcanzan los valores de esta hacia los 15 (OC) y 18 (NTX) años. Si bien la proporción de pacientes con NTX elevados no se modificó, sí se observó un descenso en los valores absolutos. Esto sugiere que la TH puede contribuir a ese descenso, y éste puede favorecer el aumento de la DMO a pesar de la normalización de los niveles de OC.

La TH demostró en mujeres posmenopáusicas mejorar la DMO, pero hay pocos datos en mujeres sometidas a TCMH. La respuesta observada en este estudio fue satisfactoria pese a diversos factores, por lo que podría considerarse una opción terapéutica en adolescentes con hipogonadismo después de un TCMH, aunque se desconocen las dosis adecuadas. En este caso se usaron dosis bajas de estrógenos. Estas serían útiles en las pacientes con amenorrea primaria y permitirían caracteres sexuales secundarios. En las pacientes con amenorrea secundaria tal vez sería mejor la terapia de Kaufmann.

Las cuatro pacientes con mala respuesta a la TH tenían DMO muy baja, por lo que podrían ser candidatas a recibir bisfosfonatos, aunque no deberían indicarse en caso de que la paciente desee concebir en el futuro, por su larga vida media en el hueso (> 10 años).

Como conclusión, el hipogonadismo que acompaña una DMO disminuida en pacientes con supervivencia prolongada después de un TCMH es un problema serio. La TH podría resultar eficaz para tratar la pérdida ósea en adolescentes ya que mejora la DMO y facilita la aparición de los caracteres sexuales secundarios. En aquellas que no responden a la TH, se deberán considerar terapias individualizadas.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología