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La Tibolona Tiene un Perfil Favorable de Tolerabilidad
- AUTOR : Nijland E, Nathorst-Böös J, Schultz W y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : Improved Bleeding Profile and Tolerability of Tibolone Versus Transdermal E2/NETA Treatment in Postmenopausal Women with Female Sexual Dysfunction
- CITA : Climacteric 12(2):114-121, Abr 2009
- MICRO : La administración de tibolona se asocia con un perfil de tolerabilidad significativamente superior en comparación con el empleo de formulaciones transdérmicas de E2/NETA. Dicho perfil favorable se relaciona con una incidencia menor de sangrado vaginal y dolor mamario.
Introducción y objetivos
La tibolona es una droga empleada para el tratamiento de los síntomas climatéricos que además mejora el funcionamiento sexual de las pacientes. Dicho perfil de acciones se relaciona con su actividad estrogénica y androgénica combinada. La actividad androgénica se vincula con la activación del receptor de andrógenos provocada por el Δ4-isσmero de la tibolona. Ademαs, la droga provoca una disminuciσn de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y aumenta la biodisponibilidad de la testosterona. La administración de tibolona se asocia con una incidencia elevada de amenorrea debido a la regulación selectiva de la actividad estrogénica tisular. Asimismo, este fármaco inhibe la síntesis de estrógenos activos en el tejido mamario. Esto resulta en una incidencia baja de efectos adversos en este tejido en comparación con lo observado al administrar terapia hormonal combinada en forma continuada.
La administración continua de estrógenos y progesterona evita el sangrado mensual regular, pero favorece la aparición de un sangrado más irregular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento. Las formulaciones transdérmicas brindan la ventaja de aportar concentraciones plasmáticas más constantes de la droga y minimizar sus efectos metabólicos adversos. Por otra parte, no generan un aumento de los niveles de SHBG y, en consecuencia, disminuyen la biodisponibilidad de testosterona. Esto resultaría en un beneficio del funcionamiento sexual de las pacientes.
El presente estudio se llevó a cabo en mujeres posmenopáusicas sanas que presentaban disfunción sexual femenina. El objetivo fue comparar el patrón de sangrado vaginal relacionado con la administración de tibolona frente a la administración continua y combinada de estradiol (E2) y acetato de noretisterona (NETA) por vía transdérmica. Asimismo, se comparó el perfil de efectos adversos mamarios de ambos tratamientos. De acuerdo con lo informado con anterioridad, ambos tratamientos mejoran significativamente el funcionamiento sexual de las pacientes, aunque el efecto de la tibolona fue superior en este sentido.
Pacientes y métodos
El estudio fue a doble ciego, aleatorizado y controlado. Las participantes tenían entre 48 y 68 años y no presentaban afecciones uterinas o mamarias. Todas estaban en pareja y eran sexualmente activas. El índice de masa corporal osciló entre 19 y 32 kg/m2. Luego de un período preterapéutico de 4 semanas de duración, las pacientes fueron distribuidas de manera aleatoria para recibir 2.5 mg/día de tibolona por vía oral o 50 microg de E2 combinado con 140 microg de NETA (E2/NETA) por vía transdérmica durante 24 semanas.
Las pacientes fueron evaluadas en 4 oportunidades desde el inicio del tamizaje hasta el final del estudio. Cada una recibió en la primera evaluación un diario de registros, para tomar nota de la frecuencia y las características del sangrado vaginal. Además, se valoró la aparición de eventos adversos. El parámetro principal de evaluación fue la frecuencia de sangrado vaginal asociada con cada uno de los tratamientos. En segundo lugar se comparó la incidencia de efectos adversos mamarios.
Resultados
El número total de mujeres que finalmente integraron el análisis por intención de tratar fue 372. No se observaron diferencias significativas entre ambos grupos respecto de las características evaluadas al inicio del estudio. Un total de 293 pacientes completó las 24 semanas de tratamiento. El motivo principal de interrupción fue la aparición de eventos adversos, que se verificó con una frecuencia superior entre las pacientes tratadas con E2/NETA. El cumplimiento terapéutico general fue del 98% en ambos grupos.
Las mujeres tratadas con tibolona presentaron una frecuencia significativamente inferior de sangrado vaginal en comparación con las que recibieron E2/NETA. Dicha frecuencia fue del 16% entre las primeras y del 56% entre las segundas durante el período comprendido entre las semanas 1 y 12, y del 12% y del 51% entre las semanas 13 y 24. Al finalizar el estudio, el 24% de las mujeres tratadas con tibolona y el 72% de las tratadas con E2/NETA había presentado algún episodio de sangrado.
La mayoría de los casos de sangrado vaginal entre las mujeres tratadas con tibolona se correspondió con pérdidas mínimas (spotting). De hecho, sólo el 5% de las pacientes tratadas con tibolona presentó sangrado continuo durante al menos un día en el curso de las primeras 12 semanas de tratamiento. En cambio, esto se verificó en el 29% de las mujeres tratadas con E2/NETA. En cuanto al período comprendido entre las semanas 13 y 24, las pacientes tratadas con tibolona presentaron algún tipo de pérdida en pocas oportunidades, mientras que el 32% y el 58% de las que recibieron E2/NETA presentaron sangrado o pérdidas mínimas, respectivamente, durante al menos un día. No se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto de la duración de los episodios de sangrado. No obstante, la cantidad de días y de episodios de sangrado fue significativamente inferior entre las pacientes tratadas con tibolona.
El sangrado vaginal fue significativamente más frecuente entre las pacientes de 48 a 54 años en comparación con el grupo de 55 a 61 años. No se observaron diferencias significativas al respecto entre los grupos de 55 a 61 y de 62 a 69 años. Mientras que el 11% de las pacientes tratadas con E2/NETA refirió el sangrado vaginal como efecto adverso, esto no se verificó en ninguna de las pacientes tratadas con tibolona. En coincidencia, el abandono del tratamiento fue más frecuente al administrar E2/NETA y se relacionó principalmente con la aparición de sangrado vaginal.
El grupo tratado con E2/NETA presentó una incidencia general significativamente superior de signos y sintomatología mamarios en comparación con el grupo tratado con tibolona. De hecho, hubo 2 interrupciones relacionadas con este tipo de evento adverso.
La incidencia general de eventos adversos graves fue similar al comparar los dos grupos. Una paciente de cada grupo presentó un evento adverso grave, posiblemente vinculado con el tratamiento. La paciente tratada con tibolona presentó una hemorragia cerebral y posteriormente falleció, mientras que la paciente tratada con E2/NETA sufrió una crisis hipertensiva que requirió hospitalización y que cedió con la interrupción de la terapia.
Discusión
De acuerdo con los resultados obtenidos, la administración de tibolona se asocia con un perfil más adecuado de sangrado vaginal en comparación con la administración de E2/NETA. Esto se verificó desde las primeras etapas del tratamiento. En coincidencia, la cantidad de mujeres que refirieron sangrado vaginal como evento adverso del tratamiento fue superior ante la administración de E2/NETA. Los resultados obtenidos coinciden con lo informado en estudios de comparación entre la administración de tibolona y de 1 o 2 mg de E2 combinados con 0.5 o 1 mg de NETA por vía oral.
El perfil más favorable de la tibolona se relacionaría con la selectividad tisular de este agente y el desequilibrio de los moduladores angiogénicos provocado por la administración de NETA. Más allá de los mecanismos específicos relacionados con el perfil favorable de la tibolona en términos de sangrado vaginal, es importante tener en cuenta que la disminución de dicho evento adverso se asocia con un cumplimiento terapéutico más adecuado. Esto coincide con lo verificado en el presente estudio.
Los signos y síntomas de afectación mamaria también contribuyen a la falta de cumplimiento terapéutico. En este sentido, los resultados obtenidos permiten sugerir la superioridad de la tibolona en comparación con la formulación transdérmica de E2/NETA. Una vez más, los resultados al respecto observados en estudios de comparación entre la tibolona y la combinación de E2/NETA coinciden con lo verificado en el presente estudio.
Especialidad: Bibliografía - Ginecología