La Titulación es un Paso Fundamental del Tratamiento Analgésico con Opioides

• TITULO: La Titulación es un Paso Fundamental del Tratamiento Analgésico con Opioides
• AUTOR: Geppetti P, Benemei S
• TITULO ORIGINAL: Pain Treatment with Opioids: Achieving the Minimal Effective and the Minimal Interacting Dose
• CITA : Clinical Drug Investigation 29(1):3-16, 2009
• MICRO: El éxito del tratamiento analgésico con opioides en caso de dolor moderado a grave dependerá de la titulación adecuada de la dosis inicial. Esto permitirá adecuar la estrategia terapéutica a las necesidades de cada paciente. 

Introducción

El tratamiento de los pacientes con dolor crónico puede requerir la administración de opioides. Esto involucra especialmente a la morfina. Desafortunadamente, muchos profesionales tienen creencias erróneas acerca de los efectos negativos de los opioides, como el abuso y la aparición de eventos adversos graves. No obstante, existen recomendaciones vigentes que permiten utilizar los opioides en forma segura. Estas incluyen la titulación de la dosis de acuerdo con las necesidades de cada paciente y la aplicación de ciertas estrategias para disminuir los efectos adversos.

Receptores opioides

Existen tres familias de opioides endógenos que pueden actuar como neurotransmisores, neuromoduladores o neurohormonas. El perfil de unión al receptor opioide es variado y permite distinguir a los agentes endógenos de los exógenos. Dichos receptores se encuentran acoplados a proteínas G y a diferentes segundos mensajeros que intervienen en la cascada de señalización intracelular. Según lo informado, la tolerancia y la dependencia física asociadas con la administración de opioides se deberían a la afectación de los niveles de AMP cíclico, entre otros mecanismos.

Los receptores opioides se encuentran distribuidos en áreas determinadas del sistema nervioso central y conforman un sistema inhibitorio descendente que regula la transmisión nociceptiva a nivel medular. Asimismo, existen receptores opioides periféricos. La activación de los receptores opioides resulta en la disminución de la liberación de neurotransmisores por parte de los aferentes primarios del asta dorsal de la medula espinal. Esto se asocia con el efecto de un circuito descendente que inhibe la transmisión del estímulo doloroso e involucra al sistema gabaérgico. Dicho sistema también estaría involucrado en la aparición de tolerancia a los opioides.

El receptor opioide tipo mu es responsable del efecto analgésico de la morfina y de la aparición de inmunosupresión y efectos adversos como la depresión respiratoria. Además, se propone que el abuso de opioides se debe al efecto del sistema dopaminérgico mesolímbico, en tanto que la analgesia y la dependencia física estarían mediadas por diferentes sistemas supraespinales.

Farmacocinética de los opioides

Los agonistas de tipo morfínico presentan los mismos efectos que la morfina y comparten propiedades farmacodinámicas con la droga madre. No obstante, difieren en términos de afinidad a receptores y perfil farmacocinético. Dicho perfil es importante al administrar opioides durante períodos prolongados. La morfina tiene propiedades farmacocinéticas que la convierten en un opioide seguro para el tratamiento crónico. Si bien su biodisponibilidad oral oscila entre el 20% y el 30%, la vía de administración oral se asocia con un cumplimiento terapéutico satisfactorio. Mientras que su vida media alcanza las 3.5 horas, el efecto analgésico puede durar hasta 6 horas. Esta característica resulta protectora ante la acumulación de la droga.

La eliminación de los opioides difiere según el agente considerado e influye sobre su vida media. Mientras que la metadona tiene una vida media prolongada, la morfina presenta una vida media breve. El fentanilo es hasta 100 veces más potente que la morfina pero tiene una duración de acción más breve. Sus características farmacocinéticas lo convierten en una droga adecuada para ser administrada por vía transdérmica en forma de parches. No obstante, dada la liberación lenta de la droga de estos, no se recomienda su empleo al inicio de la terapia con opioides. Tampoco es recomendable en caso de dolor inestable ya que no será posible ajustar las dosis en forma rápida.

Esquema de administración de opioides

La potencia relativa de la morfina por vía intravenosa o subcutánea con respecto a la vía oral es de 1:3. Esto debe considerarse al cambiar una forma de administración por otra. Al respecto, cuando se pasa de la vía parenteral a la oral debe multiplicarse la dosis por 3. En pacientes con dolor asociado con cáncer se recomienda iniciar el tratamiento con morfina de liberación inmediata ya que permite ajustar la dosis cada 4 horas. Una vez alcanzada la dosis eficaz se podrá reemplazar por formulaciones de liberación prolongada. En presencia de efectos adversos significativos puede requerirse el reemplazo de la morfina por otro tipo de opioide.

La dosis inicial de morfina debe ser de 5 mg/4 horas en pacientes sin antecedentes de tratamiento con opioides y de 10 mg/4 horas si ya se recibía este tipo de sustancias. Se recomienda duplicar la dosis por la noche con el fin de lograr un descanso adecuado. La titulación puede ser óptima luego de 3 días de iniciado el tratamiento. Dado que la morfina no presenta un límite para su efecto analgésico, la dosis analgésica máxima estará determinada por la tolerabilidad al tratamiento. El esquema mencionado permitirá adecuar la terapia con analgésicos opioides a las necesidades de cada paciente. También es de utilidad administrar una dosis de rescate ante la exacerbación del dolor.

De acuerdo con las recomendaciones internacionales vigentes, el tratamiento de los pacientes con dolor moderado a grave relacionado con cáncer debe iniciarse con morfina de liberación inmediata. No obstante, los profesionales emplean opioides de liberación prolongada y formulaciones transdérmicas con mayor frecuencia. Dicha práctica no concuerda con las recomendaciones elaboradas por la Food and Drug Administration.

Interacciones farmacológicas

Los analgésicos opioides presentan efectos adversos poco comprendidos, de gravedad variable y dependiente de factores como la edad y la gravedad del cuadro clínico. Entre los efectos adversos más frecuentes se incluyen las náuseas y los vómitos, la constipación, la sedación y la depresión respiratoria. No obstante, los efectos adversos pueden ser controlados ante una titulación adecuada de la dosis. Un factor a tener en cuenta a la hora de tratar pacientes con dolor por cáncer es la posibilidad de interacciones farmacológicas. Estas pueden tener consecuencias importantes desde el punto de vista clínico y se clasifican en farmacocinéticas, farmacodinámicas y farmacéuticas. Además, los pacientes que sufren enfermedades oncológicas son más propensos a presentar interacciones farmacológicas debido a que frecuentemente reciben otras drogas. La mayoría de las interacciones observadas al administrar opioides son farmacodinámicas.

El metabolismo de la morfina es efectuado principalmente por la uridina difosfato glucuronil transferasa (UGT) y resulta en la producción de morfina 3 glucurónido (M3G) y morfina 6 glucurónido (M6G). Mientras que la M3G no tiene actividad sobre los receptores opioides, la M6G tiene un efecto analgésico. A diferencia de la familia de isoenzimas del sistema citocromo P450 (CYP450), el sistema UGT es poco conocido. No obstante, estaría modulado por diferentes drogas que afectarían la farmacocinética y farmacodinamia de la morfina. Por ejemplo, la clomipramina aumentaría la biodisponibilidad de la morfina al inhibir su glucuronidación. En cambio, otras drogas inhibirían el sistema UGT con la consiguiente disminución de M6G y de la eficacia analgésica de la droga. No obstante, esta inhibición resultaría en un aumento del nivel de morfina y de su efecto analgésico intrínseco al disminuir el metabolismo. Son necesarios estudios adicionales para comprender mejor las interacciones farmacológicas de la morfina.

El fentanilo es metabolizado por la isoenzima 3A4 del CYP450. Dicho metabolismo genera productos sin actividad farmacológica significativa. Una vez removido el parche de fentanilo, la vida media de eliminación alcanza las 17 horas. Como es de esperar, la administración simultánea de inhibidores del CYP3A4, como los macrólidos, puede prolongar el efecto del fentanilo. En cambio, los inductores de dicho sistema enzimático, como la carbamacepina y la fenitoína, aumentarían la eliminación de la droga. En estos casos debe considerarse el ajuste de la dosis. Por último, todos los opioides presentan interacciones farmacodinámicas similares. Esto indica que dichas interacciones no pueden evitarse mediante el reemplazo de un opioide por otro. Un ejemplo de interacción farmacodinámica es la depresión del sistema nervioso central resultante de la administración concomitante de benzodiazepinas.

Conclusión

El éxito del tratamiento analgésico con opioides en caso de dolor moderado a grave dependerá de la titulación adecuada de la dosis inicial. Esto permitirá adecuar la estrategia terapéutica a las necesidades de cada paciente. La mejor droga para iniciar una terapia analgésica en dichos casos es la morfina de liberación inmediata. Una vez alcanzada la dosis óptima, el tratamiento podrá reemplazarse por diferentes formulaciones de liberación prolongada. Se recomienda evaluar la posibilidad de interacciones farmacológicas durante el tratamiento.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor