La Toxicidad Cardíaca por Antraciclinas y las Hipótesis Actuales para Aumentar la Protección Cardíaca

• AUTOR : Sawyer DB, Peng X, Lim CC y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Mechanisms of Anthracycline Cardiac Injury: Can We Identify Strategies for Cardioprotection?
• CITA : Progress in Cardiovascular Diseases 53(2):105-113, Sep 2010
• MICRO : El tratamiento con antraciclinas es muy eficaz para el cáncer de mama; sin embargo, la toxicidad cardíaca que inducen, persiste. La investigación de los mecanismos involucrados será de gran utilidad para elaborar estrategias para optimizar la protección cardíaca.

Descripción de la toxicidad cardíaca por antraciclinas

Las antraciclinas son agentes citotóxicos que se emplean en distintos tipos de neoplasias. Una de las limitaciones para indicar estos agentes es la toxicidad cardíaca (TC) que producen, que depende de la dosis acumulada. Aparentemente, esta toxicidad es provocada por mecanismos distintos de los que explican el efecto antitumoral. Esto alentó el deseo de elaborar estrategias para proteger el corazón sin reducir el efecto oncológico. Las primeras estrategias que se implementaron fueron la reducción de las dosis individuales de antraciclinas y la prolongación de la duración de la infusión para limitar las concentraciones pico; sin embargo, a pesar de estos esfuerzos, la TC no desapareció.

Sobre la base de estudios realizados en animales y cultivos celulares se intentó establecer el mecanismo que provoca la lesión en las células cardíacas. El mecanismo principal que se propuso fue el estrés oxidativo mediado por antraciclinas; sin embargo, no se pudo establecer por qué la toxicidad se concentra en el miocardio. En todos los tejidos, las antraciclinas inducen el daño de las membranas mediante la peroxidación de lípidos. La formación de las especies reactivas de oxígeno (ROS [reactive oxygen species]) es promovida por la porción quinona de estos fármacos, aunque también el estrés oxidativo se produce a través de la vía de la óxido nítrico sintasa, que lleva a la formación de óxido nítrico y peroxinitrito. Este último mecanismo se relaciona con la inactivación de enzimas cardíacas clave, como la creatinquinasa miofibrilar. Asimismo, las antraciclinas se intercalan en los ácidos nucleicos y provocan la supresión del ADN, del ARN y de la síntesis de proteínas. Otro mecanismo involucrado señala que estos fármacos inducen la muerte de los miocitos por apoptosis o necrosis y la pérdida celular contribuye a la pérdida de masa cardíaca. También provocan cambios en la función adrenérgica, la adenilato ciclasa y alteran la conducción del calcio, que son todos parámetros críticos en el funcionamiento cardíaco, aunque todavía se discute en qué medida estos cambios influyen sobre la insuficiencia cardíaca inducida por antraciclinas.

Mecanismos que explican la lesión cardíaca por antraciclinas

Las biopsias de endomiocardio obtenidas en seres humanos a las pocas horas de haber estado expuestos a las antraciclinas demuestran edema mitocondrial y contracción de la cromatina (signos característicos de la apoptosis). La detección de la apoptosis de los miocitos cardíacos mediante la medición de las troponinas de los sarcómeros corrobora que la pérdida celular tiene lugar luego de la exposición a estos agentes.

Los estudios experimentales en miocitos cultivados también demostraron que las antraciclinas inducen la muerte de las células cardíacas y que este efecto depende de la concentración. El mecanismo que provoca la muerte celular varía según esta última. La apoptosis se observa con concentraciones bajas, mientras que la necrosis tiene lugar con concentraciones altas. Asimismo, en animales y en seres humanos, la muerte de los miocitos por apoptosis se produce con la exposición in vivo.

Las antraciclinas también promueven el estrés oxidativo a nivel celular y éste puede ser uno de los primeros pasos que conducen a la muerte de los miocitos cardíacos. La formación de radicales hidroxilo en el corazón intacto se incrementa ante la presencia de las antraciclinas y puede ser inhibida mediante el tratamiento con superóxido dismutasa (SOD), catalasa o dexrazoxane (un quelante del hierro). La primera y el último pueden suprimir la muerte celular inducida por estos agentes citotóxicos; no obstante, la necrosis que provocan las antraciclinas en altas concentraciones no puede ser inhibida por los antioxidantes.

El dexrazoxane es el único fármaco que aprobó la Food and Drug Administration para evitar la lesión cardíaca por antraciclinas. Este tratamiento reduce la elevación de los niveles de troponinas (un marcador de la apoptosis de los miocitos) que promueven las antraciclinas y también la TC tardía. El hecho de que el dexrazoxane inhiba la muerte celular por antraciclinas in vitro sugiere que el estrés oxidativo induce la muerte de los miocitos y sería uno de los pasos iniciales en la aparición de la TC provocada por este agente.

En las células cardíacas, las quinasas reguladas por señales externas son activadas por factores de crecimiento y por el estrés oxidativo. Este último activa la quinasa C Jun N terminal y la P38, que se correlacionan con la apoptosis de los miocitos. Las ROS también pueden activar esta vía, lo que supone una asociación entre las antraciclinas y la apoptosis mediada por las quinasas activadas por el estrés oxidativo.

Asimismo, la apoptosis también podría producirse a través de una vía mitocondrial que involucra el Bax, el citocromo C y la caspasa 3. Normalmente, el citocromo C se localiza en las mitocondrias y la producción de ROS, por parte de las antraciclinas promueve su liberación; esto desencadena la apoptosis.

Otro disparador de la apoptosis es el daño del ADN. Las antraciclinas se intercalan entre los pares de bases y esta interacción inhibe la replicación del ADN, la síntesis del ARN y provoca el daño oxidativo del primero. Cuando el daño del ADN es menor del necesario para que se produzca la muerte celular, la TC es acumulativa debido a las mutaciones que se van sumando.

Otro mecanismo que tiene lugar como consecuencia del daño sobre el ADN inducido por las antraciclinas es la supresión de la expresión y la actividad de los factores de transcripción que modulan la síntesis de los sarcómeros y la supervivencia de la célula. El GATA4 es un factor de transcripción que regula distintos genes cardíacos y los genes antiapoptóticos. Las antraciclinas disminuyen la expresión de este factor en los miocitos cardíacos, mientras que el aumento de la expresión de este factor, que provocan los agonistas alfa adrenérgicos, reduce la TC mediada por éstas.

En biopsias de seres humanos y roedores expuestos a las antraciclinas se observaron cambios ultraestructurales a nivel de los sarcómeros. Entre estos cambios figuran la pérdida y desorganización de las miofibrillas de los sarcómeros, la dilatación del retículo endoplasmático, el edema de las mitocondrias y la vacuolización citoplasmática.

El paso previo a la ruptura de los sarcómeros es la degradación de la titina. La titina es una proteína gigante de los miofilamentos que funciona como una funda que ensambla estos últimos dentro de los sarcómeros. La integridad de esta proteína es crítica para la regulación dinámica de la función contráctil. En los seres humanos, la pérdida de titina intacta se detectó en la isquemia y en la insuficiencia cardíaca, por lo que dicha pérdida formaría parte de la patogénesis de la disfunción ventricular progresiva que se asocia con estas condiciones.

La exposición a las antraciclinas acelera la degradación de la titina e in vitro esto lleva a la desorganización de los sarcómeros. Este es sólo uno de los mecanismos que conducen a la sarcopenia de la insuficiencia cardíaca inducida por antraciclinas, aunque también estos agentes inhiben la síntesis de proteínas en los sarcómeros. Aparentemente, esto se produce debido a que las antraciclinas se fijan a los ácidos nucleicos y alteran su síntesis, suprimen las vías críticas de señalización y la actividad de los factores de transcripción (como se describió anteriormente). La anquirina cardíaca repetida es una proteína que se localiza en la banda I y cuya presencia es esencial para mantener la organización normal de los sarcómeros. Esta proteína es regulada en parte por la expresión del GATA4.

Las terapias dirigidas contra oncogenes específicos, como el trastuzumab, podrían incrementar la susceptibilidad cardíaca a las antraciclinas. El objetivo del trastuzumab es el oncogén erbB2, un receptor tirosinquinasa de la familia erbB. Este receptor es una proteína transmembrana con actividad tirosinquinasa en su dominio citoplasmático. En el 25% al 30% de los tumores de mama, la expresión del erbB2 es alta y esto incrementa su agresividad y el riesgo de recaída y muerte. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el dominio externo de este receptor, que inhibe el crecimiento de las células tumorales que lo expresan. El uso de este anticuerpo se aprobó en 1998 para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastático erbB2 positivo.

Una fracción de las mujeres tratadas con trastuzumab presentan insuficiencia cardíaca con disminución de la actividad contráctil y esto fue más notable en las pacientes que recibieron antraciclinas en forma concomitante. La frecuencia de alteraciones cardíacas o insuficiencia fue 4 veces mayor en este grupo que en las pacientes tratadas sólo con antraciclinas o ciclofosfamida. No obstante, la mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca responde bien al tratamiento estándar, lo que sugiere que la disfunción contráctil por trastuzumab es reversible.

Los estudios realizados en animales sugieren que el erbB2 es esencial para el mantenimiento de la estructura cardíaca y de su funcionamiento normal. Este receptor se expresa en los miocitos cardíacos de los adultos junto con el erbB4, y se encarga de trasmitir las señales para el crecimiento y la supervivencia en respuesta al ligando neurorregulina 1. El tratamiento con neurorregulina suprime la degradación de los miofilamentos, la apoptosis y la necrosis inducida por las antraciclinas. Los erbB2 y erbB4 se localizan en los túbulos transversos de los miocitos ventriculares y, aparentemente, regulan la estructura de los sarcómeros, mediante la transducción de señales, probablemente en respuesta al estrés. En este contexto, el trastuzumab podría suprimir la transducción de señales de los erbB2 y esto podría acelerar la ruptura de las proteínas de los sarcómeros inducida por las antraciclinas. Este mecanismo aumentaría la probabilidad de presentar insuficiencia cardíaca o alteraciones en la contractilidad.

Estrategias para limitar la TC por antraciclinas

Actualmente no existe un método generalizado que aporte una protección cardíaca óptima contra las antraciclinas. La modificación de la estructura de estos agentes resultó en la aparición de compuestos con menor TC, y esto permitió emplear dosis más altas. No obstante, este tipo de toxicidad sigue siendo un problema. El dexrazoxane, un quelante del hierro, reduce la incidencia de la disfunción contráctil en pacientes tratadas con antraciclinas. Sin embargo, su administración no se convirtió en una práctica universal debido a que podría reducir el índice de respuesta tumoral. Es por este motivo que las normas actuales aprueban el uso de dexrazoxane en los casos que recibieron dosis altas de doxorrubicina (> de 300 mg/m2) para el tratamiento del cáncer de mama metastásico y cuando la continuación del tratamiento con este fármaco aportaría grandes beneficios. También se debe indicar en los pacientes que recibieron más de 300 mg/m2 de doxorrubicina para el tratamiento de neoplasias diferentes del cáncer de mama o en el cáncer de mama avanzado, que respondió previamente a la quimioterapia con antraciclinas y en las que la epirrubicina podría ser de gran utilidad.

Las distintas observaciones sugieren que la supresión de la transducción de señales del erbB2 que ejerce el trastuzumab aumenta la cardiotoxicidad de las antraciclinas. Es por este motivo que se propuso que el incremento de la transducción de señales a nivel del erbB2, antes de la administración de estos agentes o durante ésta, podría proteger el tejido cardíaco. Los estudios in vitro con neurorregulina recombinante sostienen esta hipótesis. Sin embargo, en ensayos con ratones, la administración sistémica de este ligando reduce la toxicidad de las antraciclinas, aunque lo que resulta preocupante son sus efectos pleiotrópicos sobre el crecimiento, los que podrían ser contraproducentes en los pacientes con cáncer. Por esta razón, según los investigadores, la estrategia ideal sería aquella que logre activar estos ligandos solamente a nivel cardíaco.

Los autores proponen que si se conocieran los mecanismos fisiológicos para la activación de la neurorregulina a nivel cardíaco se podrían recrear estas condiciones en los pacientes antes del tratamiento con antraciclinas, lo que abriría una nueva ventana para lograr una mayor protección cardíaca. Asimismo, existen indicios de que la transducción de señales del erbB2 en respuesta a la neurorregulina regula el flujo de las antraciclinas hacia fuera de la célula. De esta forma regulación por aumento (up regulation) de las vías de señalización de la neurorregulina a nivel cardíaco podría limitar la TC de las antraciclinas.

Sobre las base de las investigaciones que realizaron los autores en el músculo esquelético de ratas y seres humanos, se sugiere la hipótesis de que el estrés fisiológico a nivel cardíaco inducido por el ejercicio podría aumentar la transduccción de señales de la vía erbB2/neurorregulina. Los investigadores también demostraron que la neurorregulina 1 y las proteínas erbB se localizan en el músculo esquelético de seres humanos adultos (en la unión neuromuscular), que el ejercicio es un activador potente de la liberación de neurorregulina y que dicha liberación es seguida por la activación del erbB mediante la fosforilación. Los programas de entrenamiento físico aumentan la expresión del erbB3 en el músculo esquelético del que lo practica, por lo que se podría argumentar que esta práctica podría incrementar la sensibilidad muscular hacia la acción de la neurorregulina.

Según estas observaciones, los autores proponen que los períodos de ejercicio con la duración suficiente para activar la neurorregulina podrían proteger el corazón de los pacientes con cáncer expuestos a las antraciclinas. Esta hipótesis se analizó en animales. Hace 20 años, un grupo de investigadores demostró que la práctica de natación en ratas redujo la lesión inducida por las antraciclinas a nivel histopatológico. En aquella oportunidad, los expertos propusieron que esto se debió a los cambios en la actividad de los antioxidantes, debido a que detectaron un aumento de los niveles de SOD, catalasa y glutatión peroxidasa en la sangre, el hígado y el corazón de las ratas entrenadas. Asimismo, el efecto del ejercicio sobre el tono adrenérgico también podría brindar otro tipo de protección cardíaca contra las antraciclinas, ya que existe información que señala que la administración de fenilefrina en ratones evita la TC inducida por antraciclinas. No obstante, hasta el momento no se investigó el efecto del ejercicio sobre el corazón de pacientes que reciben terapias con efectos adversos a este nivel (antraciclinas, trastuzumab o radioterapia).

Especialidad: Bibliografía - Cardiología