La Utilización de Pentosán Reduce la Osteonecrosis de la Cabeza Femoral en Modelos con Ratas Espontáneamente Hipertensivas

• AUTOR : Miyata N, Kimagai K, Niwa M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pentosan Reduces Osteonecrosis of Femoral Head in SHRSP
• CITA : Clinical and Experimental Hypertension 32(8):511-516, Dic 2010
• MICRO : La administración de pentosán redujo la incidencia de osteonecrosis de la cabeza femoral en modelos con ratas espontáneamente hipertensivas mediante un mejoramiento del metabolismo lipídico y la disminución en el estrés oxidativo.

Introducción y objetivos

En los últimos años se ha registrado un incremento en la incidencia de osteonecrosis de la cabeza femoral (OF) asociada con el aumento en la realización de trasplantes de órganos y de tratamientos para las enfermedades del colágeno, que se ha convertido en un problema de relevancia social. Al respecto, la incidencia de OF inducida por esteroides ha aumentado su frecuencia, en la medida que se incrementó la tasa de trasplante de órganos y terapias destinadas a las enfermedades del colágeno.

Entre los supuestos mecanismos patogénicos de la OF inducida por esteroides se encuentran el incremento del estrés oxidativo, la alteración del metabolismo lipídico y las alteraciones del sistema de coagulación-fibrinólisis causado por hormonas esteroideas.

Se han realizado intentos para elaborar medicamentos que favorezcan la circulación de la cabeza femoral, cuyo déficit se estima que es la causa principal de isquemia en la cabeza del fémur en pacientes que reciben tratamiento farmacológico con hormonas esteroideas.

Se han empleado varios tipos de animales para los modelos experimentales de OF. El descubrimiento de OF en ratas espontáneamente hipertensivas (REH) con predisposición al accidente cerebrovascular en investigaciones efectuadas por los autores se asemejan en buena medida a los acontecimientos observados en la práctica clínica. Actualmente, se investiga con el fin de descubrir nuevos medicamentos, ya que hasta el momento no se ha conseguido un método de prevención o tratamiento para la OF.

El pentosán es una sustancia similar a la heparina, que fue elaborada en Alemania, y su aplicación clínica lleva más de 60 años en todo el mundo. Su capacidad para incrementar el metabolismo lipídico y sus propiedades antioxidantes han despertado el interés de varios investigadores. En este estudio se analizó la administración experimental de pentosán en MRH y los cambios en relación con la incidencia de OF espontánea o inducida por medicamentos esteroideos.

Métodos

Se utilizaron 123 REH de 13 semanas de edad, que fueron asignadas a cuatro grupos diferentes: grupo control (grupo C), grupo medicado con pentosán (grupo P), grupo medicado con esteroides (grupo E) y grupo medicado con pentosán y esteroides (grupo PE). La hormona esteroidea empleada en este caso fue acetato de metilprednisolona, aplicada en una dosis de 4 mg (15 mg/kg) a la edad de 15 semanas. El pentosán se administró periódicamente, con una dosis de 3 mg/kg/día, en forma intraperitoneal, desde las 13 semanas de edad durante 4 semanas. Las ratas fueron sacrificadas a las 17 semanas de edad; se tomó una muestra de sangre del corazón y se extrajeron las cabezas femorales para su análisis.

Resultados

No se observaron diferencias significativas en cuanto a los valores de presión arterial en los distintos grupos, indistintamente de la administración de pentosán. El suministro de pentosán no causó pérdida de peso y las ratas que recibieron esta medicación presentaron un crecimiento normal (el grupo C tuvo un valor medio de 309.8 g y el grupo P, de 300.9 g). Mientras que la aplicación de esteroides causó una disminución de peso importante (el grupo E alcanzó un valor medio de 242.1 g y el grupo PE de 255.4 g). El nivel de colesterol total fue significativamente mayor en los grupos E y PE, en comparación con los otros dos grupos (los valores medios fueron los siguientes: grupo E: 102.5 mg/dl; grupo PE: 100.2 mg/dl; grupo C: 61.1 mg/dl y grupo P: 58.9 mg/dl). Los niveles de lipoproteínas de alta densidad fueron significativamente más elevados en los grupos E y PE que en los grupos C y P (valores medios de 32.4 mg/dl, 28.8 mg/dl, 18.9 mg/dl y 19.4 mg/dl, respectivamente). Algo similar sucedió con el nivel de lipoproteínas de baja densidad, en el que se encontraron diferencias significativas con incrementos en los grupos que recibieron esteroides (valores medios de 13 mg/dl, 12.9 mg/dl, 8.5 mg/dl y 8.1 mg/dl, respectivamente). Del mismo modo, el nivel de triglicéridos fue sustancialmente mayor en los grupos E y PE en comparación con los grupos C y P. Las cifras más elevadas fueron en el grupo E en relación con el PE. De acuerdo con estos valores, se comprobó que la administración de hormona esteroidea indujo una marcada hiperlipidemia y elevó significativamente los valores de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad y triglicéridos en relación con los grupos que no recibieron esta sustancia. La administración de pentosán más esteroides sólo redujo el nivel de triglicéridos.

Las pruebas de coagulación sanguínea no demostraron diferencias significativas entre grupos. Los valores de electrolitos se mantuvieron dentro de parámetros normales en todos los casos.

Al comparar la incidencia de OF entre los grupos que recibieron esteroides, se observó que el tratamiento conjunto con pentosán redujo las cifras significativamente: 91.3% en el grupo E y 40.8% en el grupo PE, mientras que en los grupos que no recibieron esteroides, la incidencia de OF fue inferior en el caso de recibir pentosán: 30.4% en el grupo C y 14.8% en el grupo P.

Se realizó un análisis comparativo del nivel de estrés oxidativo que se produjo en cada grupo. En el grupo C se encontró un grado mínimo de tinción de la membrana celular adiposa con anticuerpos monoclonales anti-4-HNE (4-hidroxi-2-nonenal), sin señales de tinción de mielocitos u osteocitos. En el grupo P, el nivel de tinción con anticuerpos monoclonales anti-4-HNE fue mínimo y algunos mielocitos mostraron tinción positiva con los anticuerpos monoclonales anti 8-hidroxi-2’desoxiguanosina (anti-8-OHdG) en menor grado que en el grupo C. En el grupo E, el nivel de tinción con anticuerpos monoclonales anti-4-HNE fue marcado en mielocitos y en la membrana celular adiposa e, incluso, afectó algunos osteocitos. Además, todos los mielocitos presentaron tinción marcada con anticuerpos monoclonales anti-8-OHdG. En el grupo PE, el grado de tinción con anticuerpos monoclonales anti-4-HNE y anticuerpos monoclonales anti-8-OHdG fue claramente menor a lo observado en el grupo E.

Discusión

La OF afecta 3 000 nuevos casos por año en Japón. A su vez, el número de pacientes afectados con antecedentes de tratamiento esteroide continúa incrementándose. Esta afección causa una reducción en la calidad de vida de los individuos, así como problemas socioeconómicos provocados en gran medida por los gastos en salud. Se observó que en pacientes con lesión medular, la OF mejora luego de un período prolongado de restricción en la carga de peso sobre el miembro inferior. Además, se han elaborado técnicas quirúrgicas para promover la curación de la enfermedad en los sitios de necrosis, entre ellas, la osteotomía rotacional posterior y la osteotomía rotacional anterior transtrocantérica. Sin embargo, debido al bajo nivel de adhesión el tratamiento, es muy común que se llegue a instancias terapéuticas definitivas, como el reemplazo articular. La posibilidad de implementar algún tipo de medicación para la prevención y el tratamiento de esta afección podría ser una gran ayuda para los pacientes. Antes de considerar algunas sustancias con fines terapéuticos, es imprescindible estudiar la fisiopatología de la enfermedad. Actualmente, existen diversas teorías que sostienen que el mecanismo desencadenante de la OF se basa en la presencia de trombosis debido al incremento en la coagulabilidad sanguínea, la lesión del endotelio vascular, las alteraciones en los adipositos y el metabolismo lipídico, la apoptosis y el estrés oxidativo. Todas estas suposiciones continúan siendo estudiadas en la actualidad. Los modelos con REH comenzaron a implementarse en 1959. Estos animales presentan no sólo hipertensión sino también insuficiencia circulatoria periférica, con cabezas femorales con características similares a las que se encuentran en personas con OF. La incidencia de OF aumenta considerablemente en los especímenes de REH en forma espontánea y la administración de esteroides acentúa esta tendencia. Todo lo cual se asemeja en gran medida a lo que sucede en seres humanos.

Otro autor ha sugerido el empleo de pitavastatina como profilaxis de OF en casos que requieren tratamiento esteroideo, ya que esta sustancia actúa mermando el estrés oxidativo generado por la reducción de la biodisponibilidad de óxido nítrico y así previene lesiones endoteliales. Otra investigación relató el beneficio obtenido mediante glutatión reducido en conejos, el cual también disminuye el nivel de estrés oxidativo. En otro estudio también en conejos se encontró un decremento de la incidencia de OF mediante la utilización de warfarina combinada con probucol. Otros autores han recomendado la utilidad de la vitamina C, que actúa revirtiendo la inhibición de la respuesta de relajación dependiente del endotelio inducida por un déficit de óxido nítrico. Estas investigaciones citadas sugieren que tanto la acción antioxidante como la mejoría en el metabolismo lipídico son esenciales para la prevención de OF. Por lo tanto, aquellos medicamentos que cumplan con estos principios podrían ser los posibles agentes de tratamiento.

El pentosán es pentosán polisulfato sódico, un compuesto similar a la heparina. Fue sintetizado a partir de Fagus sylvatica en 1947, en Alemania. Tiene propiedades antitrombóticas, anticoagulantes, antihiperlipidémicas y antioxidantes. Desde hace 60 años es utilizado como sustituto de la heparina en toda Europa. La American Academy of Orthopedic Surgeons destaca la eficacia de esta medicación en la OF. En EE.UU., se aprobó su uso medicinal en 1996 pero para la cistitis intersticial.

La causa de OF que aparece en forma espontánea difiere de aquella secundaria a la administración de esteroides. Sin embargo, el hecho de que el pentosán redujo la incidencia de la enfermedad en ambos casos se debe a sus múltiples acciones. Al comparar los grupos que no recibieron esteroides, se encontró una menor incidencia de OF en los especímenes medicados con pentosán en comparación con los controles. Esta diferencia no se explica por el estado hemodinámico de la circulación de la cabeza femoral, ya que no se encontraron diferencias en relación con las pruebas de coagulabilidad. Podría deberse en parte a los cambios favorables observados en el metabolismo lipídico.

En el grupo tratado con esteroides, el incremento en la tinción con anticuerpos monoclonales anti-4-HNE y anticuerpos monoclonales anti-8-OHdG demuestra el marcado aumento de estrés oxidativo. A su vez, el grupo PE presentó un decremento marcado del estrés oxidativo en relación con el grupo E, y se comprobó el efecto protector del pentosán. Estos hallazgos indican que el estrés oxidativo está involucrado en la fisiopatogenia de la OF inducida por esteroides.

La dosis y el modo de aplicación de la medicación en estudio resultaron eficaces para su finalidad. Además, tampoco se registraron alteraciones en la función de coagulación de la sangre. Aparentemente, la administración de dosis pequeñas de pentosán en forma continua, en lugar de pulsos, puede resultar un tratamiento de profilaxis eficaz para la OF en sujetos medicados con esteroides. El elmiron, actualmente utilizado para el tratamiento de la cistitis intersticial, pareciera ser viable en pacientes en riesgo de adquirir OF.

Conclusión

La administración de pentosán redujo la incidencia de OF en modelos de REH mediante un mejoramiento del metabolismo lipídico y una disminución en el estrés oxidativo.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología