La Vía de Administración de Estrógenos Determina los Cambios en las Citoquinas y Quimioquinas Circulantes

• AUTOR : Yasui T, Saijo A, Irahara M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Oral and Transdermal Estrogen Therapies on Circulating Cytokines and Chemokines in Postmenopausal Women with Hysterectomy
• CITA : European Journal of Endocrinology 161(2):267-273, Ago 2009
• MICRO : El estradiol por vía transdérmica reduce los niveles de ciertas interleuquinas y quimioquinas; la concentración de la interleuquina 7 disminuye en las pacientes que reciben estrógenos por vía oral o transdérmica.

 

Introducción

La vía de administración de los estrógenos -en el contexto de la terapia hormonal (TH)- determinaría cambios diferentes sobre la proteína C reactiva (PCR) y sobre las moléculas de adhesión intercelular involucradas en la aparición de la aterosclerosis. Diversos estudios sugirieron que la TH induce cambios sobre ciertas citoquinas (interleuquina [IL]-6, IL-1beta, IL-10 y factor de necrosis tumoral alfa) y quimioquinas (proteína de atracción de monocitos [MCP]-1). La IL-7 estaría involucrada en los primeros pasos de la adhesión de los leucocitos a las células endoteliales; la IL-8 está elevada en los pacientes con aterosclerosis y la proteína inflamatoria de los macrófagos (MIP-1beta) se expresa en los linfocitos T en las lesiones de ateroma avanzadas. Todavía no se determinó si la TH por vía oral o por vía transdérmica ejerce cambios distintos sobre estas moléculas; tampoco se sabe el efecto del agregado de progesterona a los estrógenos sobre la inflamación vascular. Es posible, añaden los autores, que los efectos de la terapia con estrógenos (TE) y con estrógenos y progesterona sobre las citoquinas y quimioquinas sean diferentes. En este estudio, los autores analizaron las modificaciones que ejerce la TE por vía oral y por vía transdérmica sobre diversas citoquinas y quimioquinas en relación con los cambios en los marcadores de inflamación, en mujeres posmenopáusicas sometidas a histerectomía.

Pacientes y métodos

Las mujeres consultaron al Tokushima University Hospital por síntomas climatéricos. Las 55 pacientes habían sido sometidas a histerectomía; el estado posmenopáusico se confirmó mediante la determinación de la concentración de la FSH (40 mUI/ml o más) y de estradiol (E₂, 20 pg/ml o más bajo).

Antes del enrolamiento, las pacientes fueron sometidas a ecografía transvaginal y a exámenes físicos y de laboratorio. Se excluyeron las mujeres con antecedente de enfermedad cardiovascular, con neoplasias dependientes de hormonas, con tromboembolismo, con diabetes, con disfunción renal, con compromiso hepático, hipertensión o con tratamiento hipolipemiante. Tampoco se estudiaron a las pacientes sometidas con anterioridad a TH y a aquellas que habían recibido agentes que modifican el sistema inmunitario en el año previo al estudio.

Las participantes fueron asignadas durante 12 meses a la terapia continua con estrógenos conjugados equinos por vía oral en dosis de 0.625 mg por día (n = 27) o a terapia continua con E₂ por vía transdérmica, 50 microg liberados en 24 horas mediante parches cutáneos (n = 28). Se tomaron muestras de sangre antes de comenzado el tratamiento y 12 meses después, para la determinación del E₂, de la PCR ultrasensible, de la molécula de adhesión vascular soluble (sVCAM-1), de la molécula de adhesión intercelular soluble (sICAM-1), de la selectina E, de las IL-5, 6, 7, 8 y 10, de la MIP-1beta y la MCP-1.

Las diferencias entre los grupos de tratamiento se calcularon con la prueba t; la magnitud de los cambios se determinó con la prueba de Wilcoxon. La relación entre las variables continuas se estableció con el análisis de Spearman. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Cincuenta y tres pacientes completaron el estudio; dos mujeres asignadas al E₂ transdérmico interrumpieron prematuramente la investigación por irritación cutánea. No se registraron diferencias importantes entre los grupos en términos de la edad, el índice de masa corporal (IMC) y la concentración basal de FSH o de E₂.

Los niveles iniciales de las citoquinas y de las quimioquinas fueron semejantes en los dos grupos de tratamiento. Después de 12 meses de la TE por vía oral y transdérmica se comprobó un descenso significativo de los niveles de IL-7 (p = 0.020 y p = 0.015, respectivamente), sin diferencias significativas entre los grupos. Los niveles séricos de la IL-8 aumentaron en forma considerable en las mujeres tratadas con estrógenos por vía oral (p = 0.025); por el contrario, se redujeron en el grupo de terapia transdérmica (p = 0.05). La concentración plasmática de MIP-1beta disminuyó significativamente (p = 0.029) en las mujeres que recibieron terapia transdérmica y tendió a elevarse en el grupo de terapia oral. Se registraron diferencias significativas en el porcentaje de cambio de la IL-8 y de la MIP-1beta entre los dos grupos de terapia. La MCP-1 a los 12 meses disminuyó sustancialmente (p = 0.019) en el grupo de terapia transdérmica, pero no se modificó en forma significativa en las mujeres que recibieron estrógenos por vía oral. La IL-6 tendió a aumentar en el grupo de terapia oral y se mantuvo sin cambios en el grupo de tratamiento transdérmico.

Los niveles promedio de E₂ a los 12 meses de comenzado el tratamiento fueron de 57.7 pg/ml en el grupo de terapia oral y de 53.8 pg/ml en las mujeres que recibieron TE por vía transdérmica; los niveles del E₂ no se correlacionaron con la concentración de las citoquinas o de las quimioquinas.

La selectina E se redujo significativamente después de 12 meses de terapia con estrógenos por vía oral (p = 0.029). Los niveles séricos de la PCR ultrasensible, de la sICAM-1 y de la sVCAM-1 no se modificaron en ninguno de los grupos.

Antes del tratamiento, 15 mujeres asignadas a la TE oral y 17 de las que recibieron TE por vía transdérmica refirieron sofocos. La concentración sérica promedio de la IL-8 fue significativamente más alta en las pacientes con sofocos respecto de aquellas sin sofocos, en los dos grupos de tratamiento.

A los 12 meses de terapia transdérmica, los niveles plasmáticos de la IL-8 disminuyeron significativamente (p = 0.015) en las mujeres con sofocos; en cambio, no se observaron diferencias importantes entre los niveles de la IL-8 antes del tratamiento y a los 12 meses, en las pacientes sin sofocos.

En el grupo de terapia oral no se observaron diferencias significativas entre los niveles de la IL-8 (mediana) antes de la terapia y a los 12 meses de ésta en las mujeres con sofocos; mientras que esta citoquina en las pacientes sin sofocos aumentó significativamente después de 12 meses de tratamiento.

Discusión

Los estrógenos por vía oral o transdérmica se asocian con una reducción de los niveles séricos de IL-7, una citoquina que ejerce una función crucial en la maduración y en el equilibrio de los linfocitos T y B. La IL-7 induce la unión de los linfocitos inactivos a las moléculas de adhesión vascular y estimula la expresión de estas últimas en las células endoteliales. Recientemente, los autores demostraron que los niveles de IL-7 disminuyen en asociación con el tratamiento con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Por otro lado, los estrógenos pueden inhibir la inducción de moléculas de adhesión debido a la supresión de la vía de la IL-7. En esta ocasión, los expertos demuestran que los estrógenos por vía oral reducen los niveles de selectina E (una molécula de adhesión), un cambio que no se observó con los estrógenos administrados por vía transdérmica.

En el estudio actual se confirma que la IL-8 en plasma se asocia con los sofocos; los estrógenos por vía oral aumentaron la concentración de IL-8; los estrógenos transdérmicos ejercieron el efecto opuesto. Los estrógenos que se administran por vía oral, recuerdan los autores, se absorben en el intestino y llegan al hígado. Se sabe que la IL-8 es producida en el hígado y en los conductos biliares de manera tal que su elaboración podría obedecer al efecto de los estrógenos orales sobre estos órganos debido al efecto de primer paso hepático. Asimismo, cabe la posibilidad de que el incremento de la IL-8 refleje la mayor producción en las células vasculares endoteliales y en el tejido adiposo.

En este estudio, los estrógenos por vía oral tendieron a elevar los niveles de IL-6; los estrógenos transdérmicos no se asociaron con cambios importantes en este parámetro. La IL-6 es sintetizada por las células de Kupffer del hígado; su elevación en asociación con el uso de estrógenos orales también podría obedecer al metabolismo de primer paso hepático.

En el trabajo actual, sólo los estrógenos transdérmicos se vincularon con una disminución significativa de la MCP-1, un marcador asociado con la gravedad de la aterosclerosis. Es posible que los estrógenos transdérmicos ejerzan un efecto favorable sobre la función endotelial mediante la reducción de la MCP-1. Los niveles de la MIP-1beta a los 12 meses se redujeron sustancialmente en las mujeres que recibieron estrógenos por vía transdérmica; en cambio, tendieron a aumentar en las pacientes tratadas con estrógenos por vía oral.

La inclusión de mujeres que habían sido sometidas a histerectomía permitió evaluar el efecto aislado de los estrógenos sobre estos marcadores de inflamación; de hecho, en las pacientes con útero intacto, la TH debe incluir algún progestágeno para evitar la hiperplasia endometrial. Es probable, entonces, que la terapia combinada ejerza efectos diferentes sobre las citoquinas y las quimioquinas.

En conclusión, los estrógenos administrados por vía transdérmica podrían ejercer efectos favorables sobre la inflamación vascular en las mujeres posmenopáusicas. Esta forma de tratamiento se asocia con una reducción de los niveles circulantes de IL-8, de MCP-1 y de MIP-1beta. Las dos formas de terapia inducen una disminución de la IL-7, añaden por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología