La Vía de la Homocisteína: ¿Un Nuevo Objetivo en el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer?

• AUTOR : Lao JI, Beyer K, Ariza A
• TITULO ORIGINAL : The Homocysteine Pathway: A New Target for Alzheimer Disease Treatment?
• CITA : Drug Development Research 62(3): 221-230, 2004
• MICRO : La identificación de los genes responsables de la alteración de las enzimas importantes de esta vía los convierte en blancos farmacológicos promisorios.

Introducción

Los niveles aumentados de homocisteína han sido asociados con el incremento del riesgo de muerte por causas cardiovasculares incluida la enfermedad coronaria y la aterosclerosis carotídea. Otros estudios demostraron la asociación con la enfermedad vascular cerebral, especialmente el accidente cerebrovascular.

Recientemente se ha señalado a la hiperhomocisteinemia como un factor de riesgo posible para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA). La homocisteína es un aminoácido azufrado capaz de inducir apoptosis y aumentar la vulnerabilidad neuronal a la excitotoxicidad a través de daños al ADN, la activación de la poli-(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la inducción de la p53. Además, la homocisteína no sólo sensibiliza a las neuronas del hipocampo a las lesiones inducidas por el beta amiloide, sino que promueve su formación al inducir la proteína del estrés Herp a través de la interacción con las presenilinas 1 y 2.

La homocisteína formada a través de la conversión de la metionina se metaboliza por procesos de remetilación y transulfuración. La remetilación está controlada por la metionina sintetasa (MS) dependiente de la vitamina B12 y la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), mientras que la transulfuración lo está por la cistationina beta sintetasa (CBS) dependiente de la vitamina B6. La disminución de la actividad de cualquiera de estas enzimas podría aumentar los niveles plasmáticos de la homocisteína. En el nivel molecular, las mutaciones de los genes que codifican para estas 3 enzimas puede causar hiperhomocisteínemia. Algunos estudios han mostrado la asociación entre polimorfismos de la MTHFR y la MS con la EA en algunas poblaciones.

Los autores demostraron recientemente que la mutación 844ins68 del gen de la CBS y un número variable de repeticiones en tándem (VNTR en el alelo 19) son factores de riesgo independientes de EA en sujetos de 75 años o más. Estos hallazgos adquieren importancia por dos razones. En primer lugar, la detección de genotipos específicos podría ayudar a identificar a algunos individuos con riesgo de EA. Segundo, el control de la homocisteinemia podría lograrse a través de la aplicación de tratamientos basados en el genotipo. En este sentido, los autores sostienen que la vía de la homocisteína alberga valiosos blancos farmacológicos para ciertos subtipos de EA.

Genética de la MTHFR

La mutación puntual C677T de la MTHFR resulta en una enzima termolábil que presenta una actividad alterada. Los polimorfismos genéticos provocan una disminución importante de dicha actividad y el ácido fólico no puede ser convertido eficientemente en metiltetrahidrofolato. Los pacientes con un déficit congénito de la MTHFR tienen niveles disminuidos de metionina y adenosilmetionina y exhiben desmielinización cerebral con degeneración de la médula espinal. Pocos estudios han investigado la asociación entre los polimorfismos mencionados y la EA.

MS, cofactores e hipótesis

Recientemente se ha postulado una hipótesis que relaciona el metabolismo de la homocisteína y compuestos asociados a la EA como los radicales libres y el estrés oxidativo. En este contexto, los cambios de oxidación-reducción asociados con la edad aumentan la oxidación de la cobalamina en el cerebro, con lo que la deficiencia de vitamina B12 funcional resultante llevaría a la alteración de la remetilación de la homocisteína y a su acumulación intracelular.

De la misma manera, la forma intermedia de la vitamina B12, el metil-THF, es muy sensible a la oxidación y se degrada irreversiblemente una vez oxidado. Esto quizá sea importante para procesos como el aterosclerótico, la depresión o el cáncer, los que con frecuencia se asocian con hiperhomocisteinemia. Curiosamente, los pacientes con EA muestran deficiencia de folatos con mayor frecuencia que de vitamina B12, lo que sustenta la importancia del folato en dicha enfermedad.

Otros estudios realizados en hongos han mostrado que la transcripción de la MS no está regulada por la metionina, sí aumentada por la homocisteína e inhibida por la colina y la betaína.

MS y EA

El genotipo MS-AA es un factor independiente para la EA según un estudio llevado a cabo por los autores sobre una población mediterránea, en Cataluña. Un estudio de polimorfismos de la MS en pacientes con infarto de miocardio ha mostrado que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo conocido para la enfermedad cardiovascular y se ha observado que el genotipo MS-AG presentó menos eventos cardiovasculares en comparación con los portadores del gen MS-AA.

Betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT)

Diversos estudios mostraron que la actividad de la BHMT aumentó cuando se administró una dieta con déficit de metionina y contenido adecuado de colina. Otros informaron que la existencia de mutaciones en el gen de esta enzima no se ha podido correlacionar con cambios significativos en los niveles de homocisteína.

Colina

La colina es una molécula relacionada estructuralmente con la formación de la fosfatidilcolina, esfingomielina, la acetilcolina y la dadora de grupos metilo betaína. Una deficiencia de su ingesta afecta procesos como la señalización celular, la bioenergética, la integridad de las membranas celulares, además de las funciones neuronales y cardiovasculares. Si existe un aporte deficitario de betaína, la colina se utilizará al mismo tiempo como dadora de grupos metilo lo que afectará, por ejemplo, la síntesis de acetilcolina. Esto sentó hace 20 años la hipótesis colinérgica de la EA, traducida en el déficit cognitivo característico de la enfermedad.

CBS , mutaciones y polimorfismos

Muchos estudios han confirmado que la deficiencia heredada de la CBS constituye en los seres humanos la causa más frecuente de homocistinuria. Se han comunicado distintos polimorfismos, pares de bases, inserciones y repeticiones en tándem.

CBS y EA

Los resultados de los distintos estudios hacen plausible la teoría de que las alteraciones genéticas de las vías metabólicas de la homocisteína pueden tener una participación en la patogenia de la enfermedad.

Estrategias para el posible tratamiento de los subtipos de EA que exhiben alteraciones del metabolismo de la homocisteína

Ácido fólico y vitamina B

El mantenimiento de niveles adecuados de vitamina B6 y ácido fólico en los pacientes ancianos puede prevenir en algún grado la progresión de la EA, especialmente a través de una dieta adecuada o con el suplemento vitamínico.

Colina

Se ha observado que la administración de colina en fases tempranas de la vida de la rata evita los déficit de la memoria cuando éstas envejecen. Hasta el momento se desconoce la proyección de estos hallazgos en el ser humano. Algunos alimentos ricos en colina son el hígado, yema de huevo y la soja. También existen formas comerciales como suplementos de sal con cloruro de colina y bitartrato de colina.

Betaína

Se ha mostrado que los suplementos de betaína disminuyen los niveles de homocisteína y aumentan levemente los de serina y cisteína. Esta molécula debiera ser administrada junto con ácido fólico, cobalamina y fosfato de 5`piridoxal. Los alimentos ricos en betaína incluyen la remolacha, hígado, huevos, pescado, legumbres y granos integrales.

Conclusiones

Algunos estudios recientes han relacionado las alteraciones genéticas de las vías metabólicas de la homocisteína con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la caracterización hereditaria de los distintos subtipos contribuirá a la identificación de aquellos genes candidatos para un tratamiento farmacológico adecuado.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica