La Vildagliptina es una Alternativa Eficaz y Segura para Agregar a la Metformina en Pacientes con Diabetes Tipo 2 que no Logran un Control Glucémico Adecuado

• AUTOR : Bolli G, Dotta F, Rochotte E, Cohen S
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Vildagliptin vs. Pioglitazone When Added to Metformin: a 24-Week, Randomized, Double-Blind Study
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 10(1):82-90, Ene 2008
• MICRO : El agregado de vildagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 y control glucémico inadecuado bajo tratamiento con metformina es tan eficaz como el de pioglitazona, pero no se asocia con aumentos ponderales.

Introducción

El consenso logrado por la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes, publicado en 2006, presentó un algoritmo de tratamiento para la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Según éste, el tratamiento debe comenzar con la implementación de modificaciones en el estilo de vida y la administración de metformina; si con estas medidas no se logran valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c) < 7%, se planteará el agregado de una insulina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona.

Respecto de las tiazolidindionas, si bien son efectivas para reducir la HbA1c, informes recientes generaron preocupación acerca de la relación entre la rosiglitazona y el riesgo de infarto de miocardio y mortalidad por causa cardiovascular, y tanto ésta como la pioglitazona se asocian con pérdida de densidad mineral ósea, aumento de peso y edemas. La insulina tiene como desventajas la necesidad de aplicar inyecciones y requerimientos técnicos y costos, y tanto la insulina como las sulfonilureas se asocian con hipoglucemia. Estos datos destacan la necesidad de un nuevo hipoglucemiante oral (HGO) seguro y efectivo para combinar con metformina.

La vildagliptina es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) que mejora la respuesta de las células beta y alfa del páncreas a la glucosa, efectivo y bien tolerado como monoterapia o combinado con otros HGO. Aparentemente, al combinarse con metformina, los inhibidores de la DPP-4 como la vildagliptina ejercen un efecto sinérgico para aumentar los niveles del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).

El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia y tolerabilidad de vildagliptina y pioglitazona en pacientes con DBT2 que no lograron un control glucémico adecuado bajo tratamiento con metformina.

Materiales y métodos

El estudio duró 24 semanas, fue aleatorizado, a doble ciego, con control activo y de grupos paralelos; se llevó a cabo en 118 centros en Alemania, Reino Unido, Estados Unidos, España, Italia, Suiza, Austria, Sudáfrica y Australia. Cada paciente asistió a una visita de selección (semana -4); los elegibles fueron aleatorizados en la visita 2 (inicial, semana 0) a recibir vildagliptina (100 mg/d en dos dosis diarias) o pioglitazona (30 mg/d en una dosis diaria). La eficacia y tolerabilidad se evaluaron en cuatro visitas posteriores, en las semanas 4, 12, 16 y 24.

Se incluyeron pacientes con diagnóstico de DBT2 y valores de HbA1c entre 7.5% y 11% en la visita de selección, en tratamiento con dosis estables de metformina > 1 500 mg/d. Resultaron elegibles hombres y mujeres (infértiles o fértiles bajo tratamiento anticonceptivo) de entre 18 y 77 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 22 a 45 kg/m2 y glucemia en ayunas > 15 mmol/l.

Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de diabetes tipo 1 o formas secundarias de diabetes; complicaciones metabólicas diabéticas agudas; infarto de miocardio; angina inestable o cirugía de revascularización coronaria en los seis meses previos; insuficiencia cardíaca congestiva en clase funcional I a IV de la clasificación de la New York Heart Association; cirrosis; hepatitis crónica activa; aumentos de transaminasas por encima de 2.5 veces el límite superior normal (LSN), de bilirrubina directa > 1.3 veces el LSN; aumentos de creatinina > 132 µmol/l en hombres o > 125 µmol/l en mujeres; niveles anormales clínicamente relevantes de tirotrofina, o niveles de triglicéridos (TG) > 7.9 mmol/l.

En cada visita se determinaron la HbA1c, la glucemia en ayunas, el peso y los signos vitales, además de la circunferencia del tobillo, con la que se evaluó clínicamente la presencia de edema periférico. En cada visita, excepto en la correspondiente a la semana 16, se hicieron pruebas de sangre tradicionales. En las semanas 0, 12 y 24 se efectuaron electrocardiogramas (ECG) y determinaciones de niveles de lípidos (TG, colesterol total [CT], colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad [HDLc], colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad [LDLc], colesterol no HDL [colesterol no HDL]).

Todos los eventos adversos (EA) se registraron en función de su gravedad y posible relación con los medicamentos del estudio. La hipoglucemia confirmada se definió como una determinación por automonitoreo de glucosa < 3.1 mmol/l; la hipoglucemia grave, como cualquier episodio que requiriese de asistencia de otra persona.

La variable primaria de eficacia valorada fue la variación en los valores de HbA1c en la población por protocolo (PP). Los secundarios incluyeron los niveles de glucemia en ayunas, lípidos y peso. Se evaluó la no inferioridad de la vildagliptina frente a la pioglitazona en función del descenso en los valores de HbA1c y del descenso en la glucemia en ayunas.

La respuesta al tratamiento se consideró sobre la base de diversos criterios. Se comparó el porcentaje de pacientes en ambos grupos que lograron valores de HbA1c < 7%; que alcanzaron niveles < 6.5%; que presentaron un descenso de HbA1c > 1%; que tuvieron un descenso de HbA1c > 0.7%; que registraron un descenso de HbA1c > 0.5%, y que lograron al menos uno de los criterios previos.

Resultados

En total se aleatorizaron 576 pacientes, y 510 constituyeron la PP. El porcentaje de pacientes que completaron las 24 semanas fue similar en ambos grupos de tratamiento. Las características iniciales de los participantes de ambos grupos incluyeron media de edad de 57 años, IMC de 32.1 kg/m2, HbA1c de 8.4% y glucemia en ayunas de 11 mmol/l. En su mayoría eran pacientes de raza blanca, con una duración media de la enfermedad de 6.4 años. El promedio de tiempo en tratamiento con metformina era de 43 meses. Inicialmente, la dosis media era de 2 000 mg/d en ambos grupos.

Con vidagliptina se observó un inicio de acción más rápido que pioglitazona; la eficacia casi máxima se vio hacia la semana 12, y con pioglitazona hacia la 16. Las variaciones ajustadas de HbA1c fueron de -0.88% ± 0.5% con vildagliptina y de -0.98% ± 0.06% con pioglitazona; la diferencia entre ambos grupos (vildagliptina – pioglitazona) fue de 0.10% ± 0.08% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0.05 a -0.26), y la no inferioridad de la vildagliptina frente a la pioglitazona, como agregado a la metformina, se estableció en los márgenes de 0.4% y 0.3%.

Los pacientes con HbA1c inicial < 8% mostraron variaciones ajustadas en sus valores de -0.7% ± 0.1% con ambos tratamientos. El descenso observado en aquellos con niveles iniciales de HbA1c > 9% fue notable y similar en los tratados con vildagliptina (inicial = 9.8%, cambio medio = -1.5% ± 0.2%) y con pioglitazona (inicial = 9.7%, variación media = -1.5% ± 0.2%). En los pacientes sin obesidad, los descensos en la HbA1c fueron algo mayores en los tratados con vildagliptina (HbA1c inicial = 8.5%; IMC inicial = 26.9 kg/m2; variación media = -1.0% ± 0.1%) que con pioglitazona (HbA1c inicial = 8.4%; IMC inicial = 27.3 kg/m2; variación media = -0.7% ± 0.1%). En los obesos, los descensos fueron algo más notables con pioglitazona (HbA1c inicial = 8.4%; IMC inicial = 35.4 kg/m2; variación media = -1.2% ± 0.1%) que con vildagliptina (HbA1c inicial = 8.4%; IMC inicial = 35.6 kg/m2; variación media = 0.8% ± 0.1%).

El porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento fue similar en ambos grupos. Si bien el porcentaje de participantes que lograron niveles de HbA1c < 7% fue algo mayor con pioglitazona (36%) que con vildagliptina (27%) (p = 0.030), el porcentaje de quienes lograron HbA1c < 6.5% fue algo mayor con vildagliptina (19.7% frente a 17.9%). El porcentaje de pacientes que lograron un descenso de HbA1c > 1% fue similar entre los tratados con vildagliptina (47.7%) o con pioglitazona (50.4%); lo mismo sucedió con los descensos > 0.7% (61.7% y 63.8%, respectivamente).

En la PP, la glucemia en ayunas promedio inicial era 11.0 ± 0.2 mmol/l en ambos grupos. Después de las 24 semanas, disminuyó significativamente, tanto con vildagliptina (-1.4 ± 0.1 mmol/l) como con pioglitazona (-2.1 ± 0.1 mmol/l). Las diferencias entre ambos tratamientos fue de 0.7 ± 0.2 mmol/l (IC 95%: 0.3-1.1) y la no inferioridad de la vildagliptina frente a la pioglitazona no se alcanzó en el margen predefinido de 0.6 mmol/l.

En la PP, los promedios de niveles lipídicos fueron como sigue: TG 2.4 ± 0.1; CT 4.8 ± 0.1; LDLc 2.6 ± 0.1; HDLc 1.2 ± 0.0; colesterol no HDL 3.6 ± 0.1 mmol/l en el grupo asignado a vildagliptina, y de TG 2.5 ± 0.1, CT 5.0 ± 0.1; LDLc 2.7 ± 0.1; HDLc 1.2 ± 0.0, y colesterol no HDL 3.8 ± 0.1 mmol/l en el grupo con pioglitazona. Los niveles de CT, LDLc y colesterol no HDL descendieron en los tratados con vildagliptina (-3.4 ± 1.0; -2.3 ± 1.7 y -3.7 ± 1.3 mmol/l, respectivamente) y aumentaron en los tratados con pioglitazona (3.5 ± 1.0; 7.9 ± 1.7; y 1.1 ± 1.4 mmol/l, respectivamente). Las diferencias entre ambos grupos en el CT, LDLc y colesterol no HDL fueron de -6.9 ± 1.3% (p < 0.001), -10.2 ± 2.4% (p < 0.001) y -4.9 ±1.9 % (p = 0.010). Los niveles de TG disminuyeron levemente con vildagliptina (-0.8 ± 2.3%) y significativamente con pioglitazona (-10.2 ± 2.3%); las diferencias entre ambos fue de 9.3 ± 3.2% (p = 0.004). El HLDc aumentó levemente con vildagliptina (1.3 ± 1.1%) y significativamente con pioglitazona (15 ± 1.2); las diferencias entre ambos fueron de -13.8 ± 1.6% (p < 0.001).

En la PP el peso inicial fue similar en los asignados a vildagliptina (91.6 ± 1.1 kg) y a pioglitazona (92.0 ± 1.1 kg). En el primer grupo el peso se mantuvo estable en las 24 semanas de tratamiento (variación: 0.3 ± 0.2 kg), mientras que aumentó en el segundo a partir de la semana 4 (variación: 1.9 ± 0.2 kg); la diferencia entre ambos tratamientos fue de -1.6 ± 0.3 kg (p < 0.001).

El aumento ponderal asociado con la pioglitazona fue más notable en los pacientes obesos; en aquellos con IMC > 30 kg/m2, la variación en el peso fue de 0.2 ± 0.3 kg en los tratados con vildagliptina (peso inicial: 101.5 kg; n = 158) y de 2.1 ± 0.3 kg con pioglitazona (peso inicial: 99.6 kg; n = 151). La diferencia entre las variaciones fue de -1.8 ± 0.4 (p < 0.001). En los pacientes con IMC > 35 kg/m2, la variación fue de 0.1 ± 0.5 kg con vildagliptina (peso inicial: 110.6 kg; n = 73) y de 2.6 ± 0.5 kg con pioglitazona (paso inicial: 110.3 kg; n = 70). La diferencia en las variaciones entre ambos tratamientos fue de -2.5 ± 0.7 kg (p < 0.001).

No se registraron episodios de hipoglucemia entre los tratados con pioglitazona; un paciente que recibió vildagliptina presentó tres episodios de hipoglucemia (0.3%). La frecuencia de EA fue similar con ambos tratamientos (vildagliptina: 60%; pioglitazona: 56.4%). Los más frecuentes con vildagliptina fueron edema periférico, cefaleas, mareos, irritabilidad, dolor de espalda, diarrea y constipación; con pioglitazona fueron nasofaringitis y tos. Se detectaron más EA serios en los sujetos tratados con pioglitazona que entre los que recibieron vildagliptina, aunque salvo úlceras cutáneas (ocurridas en dos pacientes tratados con pioglitazona) ningún EA se identificó en más de un paciente. Hubo nueve interrupciones de tratamiento en cada grupo por un EA, pero ninguno provocó la interrupción en más de un caso. No hubo muertes durante el estudio. Dos pacientes (0.7%) tratados con vildagliptina presentaron EA considerados como clínicamente significativos (síndrome coronario agudo y accidente cerebrovascular), mientras que cuatro pacientes que recibieron pioglitazona (1.4%) presentaron uno (arritmia, accidente cerebrovascular, síncope y accidente isquémico transitorio).

Discusión

De acuerdo con sus autores, el principal hallazgo de este estudio fue que, como agregado a un tratamiento previo con metformina, 100 mg/d de vildagliptina no son inferiores a 30 mg/d de pioglitazona, aunque esta última se asoció con un incremento ponderal.

La disminución de la HbA1c lograda con el agregado de vildagliptina (-0.9%) fue similar a lo informado previamente para exenatide (-0.8%), rosiglitazona (-0.9%) y pioglitazona (-1.0%). Se observaron disminuciones más notables con glimepirida (-1.3%), glibenclamida (-1.9%) o insulina inhalada (-2.0%) agregados a la metformina, pero a expensas de hipoglucemia y aumento de peso.

En este estudio sólo hubo un caso de hipoglucemia, en un paciente tratado con vildagliptina; no se registraron casos de hipoglucemia grave. El agregado de vildagliptina a la metformina no afectó el peso, mientras que la pioglitazona se asoció con un incremento moderado pero significativo, más notable en aquellos con IMC inicialmente elevado. En cuanto a los parámetros lipídicos, la vildagliptina mostró efectos favorables sobre el CT, LDLc y el coleseterol no HDL, en tanto que la pioglitazona se asoció con elevaciones modestas de estos parámetros. Por el contrario, se vieron descensos más notables de TG y aumentos más notables de HDLc con pioglitazona que con vildagliptina, aunque modestos.

En relación con la glucemia en ayunas, el agregado de ambos fármacos se asoció con disminución, en un grado algo mayor con pioglitazona (-2.1 mmol/l) que con vildagliptina (-1.4 mmol/l), y no pudo establecerse la no inferioridad de la vildagliptina. Aunque no se analizaron, la similitud del descenso en los valores de HbA1c indicaría que los niveles de glucemia a lo largo del día fueron menores con vildagliptina.

Ambos tratamientos fueron bien tolerados. La incidencia de EA fue baja, aunque algo mayor con pioglitazona (4.6% y 2% con vildagliptina). Sólo el edema periférico y las cefaleas se informaron en > 5% de los pacientes. El edema es un EA frecuentemente señalado con el empleo de pioglitazona, sola o combinada con metformina, pero no con el de vildagliptina.

La incidencia de edema en el grupo tratado con vildagliptina fue mayor a la esperada de acuerdo con los resultados de estudios previos. Esto podría explicarse por la diferencia en el método de detección de este EA (circunferencia de tobillo). La mayor frecuencia de edema podría haber correlacionado con aumentos ponderales, sin embargo, estos sólo se vieron en los participantes tratados con pioglitazona.

En síntesis, en pacientes con DBT2 que no logran un control glucémico adecuado con metformina, el agregado de vildagliptina resulta no inferior al de pioglitazona. El perfil de tolerabilidad de la combinación es favorable, con baja incidencia de hipoglucemia. La vildagliptina mostró efectos neutros sobre el peso, mientras que la pioglitazona se asoció con aumentos moderados.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología