La Vildagliptina No Incrementa el Riesgo de Eventos Adversos Hepáticos, Pancreáticos, sobre el Sistema Inmunitario ni Cutáneos

• AUTOR : Ligueros-Saylan M, Foley J, Kothny W
• TITULO ORIGINAL : An Assessment of Adverse Effects of Vildagliptin Versus Comparators on the Liver, the Pancreas, the Immune System, the Skin and in Patients with Impaired Renal Function from a Large Pooled Database of Phase II and III Clinical Trials
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 12(6):495-509, Jun 2010
• MICRO : La vildagliptina no incrementa el riesgo de eventos adversos hepáticos presuntivos de lesión hepática inducida por drogas, ni de pancreatitis, alteraciones en el sistema inmunitario o efectos adversos cutáneos en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Introducción

En los casos de trastornos crónicos y progresivos, como la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2), la propia naturaleza de la enfermedad conlleva un riesgo incrementado de diversas complicaciones orgánicas específicas que pueden exacerbarse por el tratamiento farmacológico. Entre ellas se incluyen la lesión hepática inducida por drogas, consecuencia de la tasa aumentada de hígado graso no alcohólico y su asociación con infección por el virus de hepatitis C, la pancreatitis y la enfermedad cardiovascular.

Dado que la DBT2 se considera un factor de riesgo de enfermedad renal crónica, es importante evaluar la seguridad de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo IV (DPP-4) como la vildagliptina y la sitagliptina en pacientes con alteraciones renales, aunque no hay pruebas de un incremento relacionado con la dosis en la aparición de efectos adversos. Además, con respecto a los inhibidores de la DPP-4, hay preocupación acerca de los potenciales efectos sobre el sistema inmunitario, ya que la enzima DDP-4, conocida como proteína CD26, se expresa en las células T activadas.

La sitagliptina se asoció con una incidencia significativamente aumentada de rinofaringitis. Sin embargo, no se cree que esté involucrada la actividad proteolítica de DPP-4/CD26 en la función inmunitaria, ya que experimentos con ratones carentes de DPP-4/CD26 demostraron que eran inmunocompetentes. La vildagliptina y otros inhibidores de la DPP-4 se asociaron, en monos, con lesiones cutáneas necróticas, que resultaron ser dependientes de la dosis; mientras que se informaron casos de reacciones de hipersensibilidad, como el síndrome de Stevens-Johnson y vasculitis cutáneas asociadas con el uso de sitagliptina.

El objetivo de esta investigación fue evaluar la seguridad de la vildagliptina con respecto a otros comparadores (placebo y comparadores activos agrupados) en la DBT2; así como los potenciales efectos adversos en los que se involucraron los inhibidores de la DPP-4. Para tal fin, se presentaron los datos de un gran metanálisis de los estudios clínicos de fases II y III sobre los efectos adversos hepáticos, pancreáticos, infecciosos y cutáneos de la vildagliptina, como monoterapia o como parte del tratamiento combinado con otros hipoglucemiantes orales o insulina. Por último, se evaluó la seguridad general de la vildagliptina en pacientes con alteraciones en la función renal.

Métodos

Para proceder con el análisis de seguridad se evaluaron un total de 38 estudios clínicos de fase II y de fase III sobre el uso de vildagliptina (50 o 100 mg día) como monoterapia o en combinación con metformina, tiazolidindionas, sulfonilureas o insulina por 12 semanas o más, hasta por más de 104 semanas, completados hasta mayo de 2009. Los efectos adversos se registraron y clasificaron por el investigador con respecto a su gravedad y su posible relación con la medicación en estudio. Los datos de los 38 ensayos se agruparon. Se calcularon las tasas de incidencia de los efectos adversos absolutas y ajustadas por la exposición. Para comparar los efectos adversos entre la vildagliptina y los distintos comparadores se calcularon los odds ratio (OR) de Peto, con los intervalos de confianza del 95% (IC). Las estimaciones agrupadas se obtuvieron por medio de un modelo de efectos fijos. Un OR por debajo de la unidad indicó un efecto a favor de la vildagliptina. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la prueba de la Q de Cochrane, con un valor de p de 0.10 o menos como indicador de heterogeneidad; mientras que el estadístico I² representó la variabilidad entre ellos atribuible a la heterogeneidad más que al azar.

Resultados

En el total de los estudios, con la exclusión de los de tipo abierto, 2 049 pacientes recibieron 50 mg de vildagliptina una vez por día y 6 116 fueron tratados con 50 mg dos veces por día; mientras que 6 210 recibieron algún comparador. Las características demográficas y basales de los participantes fueron similares entre los tres grupos de tratamiento. La edad promedio fue de 56 años, el índice de masa corporal promedio fue de 31.4 kg/m², los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_1c) fueron de 8.1% en promedio y los de glucemia plasmática en ayunas de 9.8 mmol/l; también en promedio, el tiempo de evolución de la DBT2 fue superior a cuatro años, y aproximadamente un tercio de los pacientes tenían algún grado de insuficiencia renal. La población evaluada fue representativa de los pacientes con DBT2.

El OR de presentar niveles de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa (ALT/AST) tres veces o más por encima del límite superior de lo normal (LSN) se encontró por encima de la unidad, aunque no significativamente, para ambos regímenes de dosis de vildagliptina (OR 1.60 para la dosis de 50 mg una vez por día, con IC más amplios, y de 1.24 para la dosis de 50 mg dos veces por día) con respecto a todos los comparadores. En conjunto, no hubo evidencias de un riesgo aumentado de presentar niveles de ALT/AST tres veces o más por encima del LSN junto con valores de bilirrubina por encima del LSN (indicador de daño hepático más grave), con un OR de 0.21 para vildagliptina en dosis de 50 mg una vez por día y de 1.19 para la dosis de 50 mg dos veces por día, con respecto a los comparadores; sin diferencias estadísticamente significativas. Las estimaciones de OR se basaron en un escaso número de eventos, lo que explica los IC amplios. Las pruebas de heterogeneidad mostraron congruencia entre los diferentes estudios. La incidencia de aumento persistente de enzimas hepáticas (ALT/AST en 10 veces o más, o en 20 veces o más por encima del LSN) fue muy baja y similar en todos los grupos. No hubo evidencias de un riesgo incrementado de efectos adversos hepáticos o de eventos adversos graves hepáticos con el tratamiento con vildagliptina; con un OR para los primeros inferior a 1 para la vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día (OR 0.87) con respecto a todos los comparadores y levemente superior a 1 para los segundos (OR 1.13), aunque con IC más amplios. No se encontró heterogeneidad.

Con ambos regímenes de vildagliptina los efectos adversos hepáticos fueron leves, transitorios y raramente requirieron la interrupción del fármaco. Las incidencias absolutas y ajustadas por la exposición de cualquier efecto adverso hepático o grave fueron inferiores con la dosis de vildagliptina de 50 mg dos veces por día con respecto a todos los comparadores. Los eventos adversos hepáticos más comunes fueron la esteatosis hepática y el aumento de los niveles de ALT y su incidencia fue inferior con la vildagliptina en dosis de 50 mg dos veces por día con respecto a los otros comparadores.

No se comprobó un riesgo incrementado de pancreatitis con la administración de vildagliptina; con un OR para las dosis de 50 mg 1 o 2 veces por día de vildagliptina, con respecto a todos los comparadores, inferior a 1 (OR 0.76 y 0.70, respectivamente; ambos con IC relativamente amplios). No se registró heterogeneidad. La incidencia absoluta y ajustada por los años de exposición de efectos adversos pancreáticos fue muy baja y fue inferior con la dosis de 50 mg 2 veces por día de vildagliptina con respecto a todos los comparadores.

Tampoco hubo evidencia de un riesgo aumentado de supresión del sistema inmunitario con la vildagliptina; el OR para los efectos adversos relacionados con las infecciones con ambos regímenes de vildagliptina, con respecto a los comparadores, fue cercano a 1 (OR de 0.88 para la administración una vez por día y OR 1.04 para dos veces por día), con IC estrechos. No se encontró heterogeneidad. La incidencia absoluta y ajustada por la exposición de infecciones fue comparable entre la vildagliptina 50 mg dos veces por día y todos los comparadores. La incidencia de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario y de interrupción de los tratamientos debida a los eventos adversos fue baja y similar entre los grupos.

El riesgo de eventos adversos cutáneos para la vildagliptina a la dosis de 50 mg dos veces por día fue similar al de los comparadores, con un OR levemente superior a 1 (OR 1.10), sin significación estadística; el OR para la vildagliptina administrada una vez por día fue más elevado (OR 1.93) con respecto a los comparadores, pero tampoco alcanzó significación estadística y los IC fueron amplios. Hubo homogeneidad entre los ensayos. Los OR para los eventos cutáneos adversos graves con ambos regímenes de vildagliptina fueron inferiores a 1 con respecto a los comparadores, lo que indica que no hay un aumento del riesgo con la administración de vildagliptina. Se registró homogeneidad en los ensayos analizados. La incidencia global de eventos adversos cutáneos fue baja en todos los grupos y la incidencia ajustada por la exposición en los pacientes tratados con vildagliptina 50 mg dos veces por día fue similar a la de los comparadores. Los efectos adversos cutáneos más frecuentes fueron las úlceras cutáneas, las ampollas y otras lesiones cutáneas; aunque la incidencia fue baja. No se registraron interrupciones del tratamiento debido a los efectos adversos cutáneos en el grupo de vildagliptina y sólo un paciente debió interrumpir la terapia en el grupo de los comparadores. La incidencia global de eventos cutáneos muy graves fue muy baja; mientras que la incidencia ajustada por la exposición fue inferior con los regímenes que incluyeron vildagliptina con respecto a los comparadores.

Más del 30% de los pacientes expuestos a vildagliptina con ambos regímenes de administración presentaron insuficiencia renal leve y fueron pasibles de la evaluación de seguridad; mientras que lo contrario ocurrió en los casos con insuficiencia renal moderada o grave, dado su escaso número. La presencia de insuficiencia renal leve no afectó adversamente la seguridad de la vildagliptina en comparación con los individuos con función renal normal.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su metanálisis con los datos agrupados de 38 estudios clínicos de fases II y III, que incluyeron más de 8 000 pacientes tratados con vildagliptina en dosis de 50 mg administradas una o dos veces por día por hasta más de dos años, no demostraron un riesgo aumentado de lesión hepática inducida por drogas, pancreatitis, alteraciones en el sistema inmunitario y lesiones cutáneas. Específicamente, con respecto a los eventos adversos cutáneos, los datos provenientes de los seres humanos no fueron congruentes con las lesiones cutáneas necróticas asociadas con la vildagliptina y otros inhibidores de la DDP-4 encontradas en los monos. Tampoco se halló un riesgo aumentado de eventos adversos relacionados con la vildagliptina en los pacientes con insuficiencia renal leve. No se registró heterogeneidad significativa entre los ensayos incluidos en el metanálisis.

En conclusión, los datos obtenidos del presente metanálisis indican que la vildagliptina no incrementa el riesgo de eventos adversos hepáticos o de aumento de las enzimas hepáticas presuntivos de lesión hepática inducida por drogas, pancreatitis, alteraciones en el sistema inmunitario o efectos adversos cutáneos en los pacientes con DBT2. No obstante, es necesario realizar programas de vigilancia continua para determinar los riesgos y beneficios de la terapia con vildagliptina y otros tratamientos basados en las incretinas.

Ref : ENDO, FARMA, CLMED, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología