La Ziprasidona Tiene un Perfil Farmacológico Particular en Comparación con Otros Antipsicóticos Atípicos

• AUTOR : Stip E, Zhornitsky S, Tourjman V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ziprasidone for Psychotic Disorders: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Relationship Between Pharmacokinectics, Pharmacodynamics, and Clinical Profile
• CITA : Clinical Therapeutics 33(12):1853-1867, Dic 2011
• MICRO : La ziprasidona es un antipsicótico atípico con un perfil farmacocinético, farmacodinámico y de tolerabilidad particular. Su metabolismo tiene lugar mediante la acción de dos vías diferentes, lo que la reduce la posibilidad de interacciones farmacológicas.

Introducción y objetivos

La ziprasidona no genera aumento ponderal ni trastornos metabólicos graves. El mecanismo de acción consiste en la unión a los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y 5-HT2A, con un nivel elevado de afinidad, lo cual se traduce en bajo riesgo de síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia. Los beneficios anteriores permitirían suponer que la prescripción de ziprasidona en caso de esquizofrenia o manía bipolar es frecuente, pero esto no es así.

El objetivo del presente metanálisis y revisión sistemática fue comprender la brecha existente entre el perfil favorable de acción de la ziprasidona y la falta de utilización frecuente en pacientes psicóticos.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de estudios mediante el empleo de las bases de datos PubMed y EMBASE, entre otras fuentes. Sólo se incluyeron estudios realizados en pacientes psicóticos adultos sobre el empleo de ziprasidona por vía oral publicados entre enero de 1992 y febrero de 2011. La búsqueda resultó en la selección de 35 estudios, 31 de los cuales fueron incluidos en el análisis.

Resultados

En primer lugar, se valoró la eficacia de la ziprasidona. De acuerdo con la información evaluada, la administración de esta droga se asoció con un índice significativamente superior de interrupción temprana debido a la falta de eficacia o a todas las causas de interrupción en conjunto en comparación con la olanzapina. La interrupción del tratamiento con ziprasidona debido a la aparición de eventos adversos o a todas las causas también fue más frecuente en comparación con lo observado ante la administración de risperidona. Por el contrario, la interrupción del tratamiento con ziprasidona debido a la falta de eficacia o a la aparición de eventos adversos fue significativamente inferior en comparación con el abandono del tratamiento con quetiapina y haloperidol, respectivamente.

El análisis de la relación dosis-respuesta indicó que, en comparación con el placebo, la ziprasidona, en dosis de 120 a 160 mg/día, se asocia con una frecuencia significativamente inferior de abandonos vinculados con ineficacia y otras causas. En cambio, se observó una interrupción temprana del tratamiento con ziprasidona significativamente mayor debido a la aparición de eventos adversos. Finalmente, la administración de ziprasidona en dosis de 80 mg/día se asoció con un índice significativamente inferior de interrupción temprana del tratamiento debido a ineficacia en comparación con el placebo.

La tolerabilidad de la ziprasidona fue valorada en diferentes aspectos. En primer lugar, se evaluó la modificación de los niveles de prolactina. Los datos recavados en voluntarios sanos indicaron un aumento transitorio ante la administración de 5 y 20 mg/día de ziprasidona durante 3 semanas; en cambio, este aumento no se observó al emplear dosis de 10 mg, 40 mg, 80 mg o 120 mg. En otro estudio, el tratamiento con 4, 10, 40 o 160 mg/día de ziprasidona no generó aumento significativo del nivel de prolactinemia, a diferencia del haloperidol. Otros autores también informaron que la frecuencia de elevación de los niveles plasmáticos de prolactina fue mayor ante la administración de haloperidol en comparación con el empleo de ziprasidona y placebo. Finalmente, un estudio realizado en pacientes esquizofrénicos tratados con ziprasidona indicó la disminución de los niveles de prolactina.

En cuanto a los síntomas extrapiramidales, la necesidad de tratamiento con benztropina en pacientes tratados con ziprasidona aumentó a medida que lo hizo la dosis administrada y fue inferior en comparación con lo observado ante la administración de haloperidol. Asimismo, el tratamiento con haloperidol se asoció con un requerimiento superior de beta bloqueantes en comparación con la administración de ziprasidona.

Dos estudios evaluaron el efecto de la ziprasidona sobre el intervalo QT corregido (QTc). En el primero de ellos, el cambio del intervalo fue mayor ante la administración de tioridazina, seguida por la ziprasidona, el haloperidol, la quetiapina, la risperidona y la olanzapina. En el segundo de los estudios, la modificación del intervalo QTc ante la administración de 40, 160 y 320 mg/día de ziprasidona fue 4.5, 19.5 y 22.5 mseg, en tanto que ante el empleo de 2.5, 15 y 30 mg/día de haloperidol se observó una modificación de 1.2, 6.6 y 7.2 mseg, respectivamente. Ningún paciente presentó un intervalo QTc mayor de 500 mseg.

La evaluación del aumento ponderal y otros parámetros metabólicos tuvo lugar en varios estudios. Los resultados indicaron un aumento ponderal de 1 kg en pacientes tratados con diferentes dosis de ziprasidona y una disminución de 0.4 kg en sujetos que recibieron placebo. La administración de 40 y 120 mg/día de ziprasidona se asoció con el aumento del nivel de triglicéridos y de colesterol total en el 40% de los casos. En cambio, el 20% de los pacientes tratados con placebo presentaron este aumento. A corto plazo, tanto la ziprasidona como el placebo se asociaron con la disminución del nivel de triglicéridos y colesterol total.

El perfil farmacocinético de la ziprasidona fue evaluado en diferentes estudios. Según los resultados obtenidos, la administración de 20 mg de la droga en voluntarios sanos se asoció con un área bajo la curva significativamente superior si el individuo no estaba en ayunas. Asimismo, la vida media de la ziprasidona disminuyó significativamente ante su administración luego de una comida en comparación con el empleo en ayunas. También se informó el aumento dependiente de la dosis de la concentración sérica de ziprasidona al ser administrada luego de una comida. En pacientes esquizofrénicos, la concentración sérica de ziprasidona fue mayor al ser recibida luego de ingestas de alto y moderado nivel calórico en comparación con las ingestas menos calóricas o el ayuno. No se halló una asociación entre la exposición a la droga y el contenido de grasa de los alimentos.

El perfil farmacodinámico de la ziprasidona se evaluó en un estudio efectuado mediante tomografía por emisión de positrones. La administración de 20, 40 y 60 mg/día de ziprasidona a voluntarios sanos se asoció con un nivel del 57%, 77% y 82%, respectivamente, de ocupación de receptores D2 estriatales. En pacientes esquizofrénicos se halló un nivel medio de ocupación del 56% ante la administración de dosis de 40 a 160 mg/día. Finalmente, otros autores informaron una ocupación de receptores D2 de aproximadamente el 60% a 80% ante la utilización de dosis únicas de 40 mg de ziprasidona y mayor del 60% ante una dosis mayor.

Discusión

La ziprasidona posee todas las propiedades de un antipsicótico atípico prototípico, es decir, tiene un índice de afinidad elevado por los receptores 5-HT2A/D2 y es agonista parcial 5-HT1A. No obstante, su administración se asoció con un nivel superior de interrupción temprana debido a ineficacia en comparación con la olanzapina, debido a la aparición de eventos adversos en comparación con la risperidona y debido a todas las causas de interrupción en comparación con ambos antipsicóticos atípicos. La afinidad de la ziprasidona por los receptores D2 es superior en comparación con la olanzapina. Además, la administración de ziprasidona se asocia con riesgo inferior de síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia en comparación con la risperidona. Esto permite sugerir que la interrupción del tratamiento con ziprasidona, debido a ineficacia, eventos adversos y otras causas, sería menor en comparación con lo observado ante el tratamiento con risperidona u olanzapina, lo cual no coincide con los resultados del presente análisis.

El índice de interrupción del tratamiento vinculado con la aparición de eventos adversos fue significativamente inferior ante la administración de ziprasidona en comparación con el empleo de haloperidol. Esto se debería a que el haloperidol genera más efectos adversos antidopaminérgicos. La interrupción del tratamiento con ziprasidona debido a ineficacia fue significativamente inferior en comparación con la quetiapina; esta última se une a los receptores D2 con baja afinidad.

La ziprasidona no mostró una relación dosis-respuesta clara. La dosis eficaz desde el punto de vista clínico se asoció con un índice de interrupción significativamente inferior en comparación con el placebo. La ausencia de una relación de tipo dosis-respuesta ante la administración de ziprasidona podría deberse a su baja biodisponibilidad al ser ingerida en ausencia de alimentos. De hecho, se halló una variabilidad significativa de la concentración plasmática de ziprasidona tanto interindividual como entre los pacientes, que no pudo explicarse en términos de edad, peso, origen étnico o uso de fármacos concomitantes. En estudios experimentales se informó un aumento del 100% de la concentración plasmática máxima de la ziprasidona ante su administración junto con alimentos, sin importar el tenor graso de éstos; en consecuencia, se sugirió que el contenido proteico de los alimentos es un factor determinante.

La eficacia de la ziprasidona parece verse disminuida por la dependencia de transportadores activos para llegar al tejido cerebral. Según algunos autores, la relación entre la concentración de droga libre en sangre y en el tejido cerebral no es significativa al considerar la ziprasidona y la risperidona, a diferencia de lo observado para otros antipsicóticos. Hasta el momento se desconoce el mecanismo responsable del transporte de ziprasidona al tejido cerebral. La permeabilidad baja de la ziprasidona al tejido cerebral sería responsable de la ausencia de variaciones significativas en la ocupación de receptores D2 según la dosis administrada. Esto podría vincularse con la modificación de la concentración de transportadores ante el aumento de la concentración de la droga y con el daño de la barrera hematoencefálica en pacientes con enfermedades crónicas.

La eficacia de la ziprasidona depende de la administración de dosis elevadas, que podría asociarse con el aumento del nivel de eventos adversos. Por ejemplo, la ziprasidona se asoció con una prolongación del intervalo QTc superior en comparación con otros antipsicóticos, excepto la tioridazina. El tratamiento con ziprasidona no generó un aumento significativo de los niveles de prolactina y esto podría vincularse con su vida media corta y con la falta de afinidad por la isoforma corta de los receptores D2, entre otros motivos. La administración de ziprasidona no generó aumento ponderal significativo ni afectó en forma notoria el perfil metabólico a pesar de su elevada afinidad por los receptores histaminérgicos H1 y serotoninérgicos 5-HT2C. En consecuencia, existirían mecanismos alternativos vinculados con la aparición de estos efectos adversos, como la inhibición de los receptores muscarínicos.

Entre las limitaciones del presente análisis se menciona la unificación de los hallazgos obtenidos en estudios a corto y a largo plazo y la consideración de la interrupción temprana del tratamiento como único parámetro de eficacia. Los resultados obtenidos permitieron indicar que la ziprasidona es un antipsicótico de utilidad para el tratamiento de los pacientes que no toleran otros agentes debido a su perfil de efectos adversos; no obstante, este fármaco no parece útil en pacientes graves, debido a su baja biodisponibilidad al administrarse en ausencia de alimentos, a su vida media corta y a su perfil farmacocinético atípico.

Conclusión

La ziprasidona se asoció con un índice de interrupción debida a ineficacia significativamente superior en comparación con la olanzapina. Asimismo, la interrupción del tratamiento con ziprasidona debida a cuestiones de tolerabilidad fue significativamente superior en comparación con la risperidona. Al considerar todas las causas de interrupción, el tratamiento con ziprasidona fue menos eficaz en comparación con la olanzapina y la risperidona. Por el contrario, la interrupción del tratamiento con ziprasidona debido a ineficacia y eventos adversos fue significativamente menos frecuente en comparación con la quetiapina y el haloperidol. La administración de ziprasidona generó un nivel bajo de hiperprolactinemia y trastornos metabólicos y un nivel moderado de prolongación del intervalo QTc y de síntomas extrapiramidales. Por último, la exposición de la droga aumentó ante su administración junto con alimentos, sin importar su tenor graso.

Ref : PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría