Lacosamida y Anticonvulsivos Administrados Concomitantemente

• TITULO : Lacosamida y Anticonvulsivos Administrados Concomitantemente
• AUTOR : Sake J, Hebert D, Zackheim J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Pooled Analysis of Lacosamide Clinical Trial Data Grouped by Mechanism of Action of Concomitant Antiepileptic Drugs
• CITA : CNS Drugs 24(12):1055-1068, Dic 2010
• MICRO : El tratamiento adyuvante con lacosamida se asocia con mejoría significativa en la eficacia de los anticonvulsivos en comparación con placebo, independientemente de si además se utilizan bloqueantes tradicionales del sodio u otros tipos de fármacos. La lacosamida fue bien tolerada, y la tasa de abandono debido a efectos adversos asociados con su uso fue baja.

Introducción

La monoterapia con fármacos anticonvulsivos es el tratamiento de elección para las personas con epilepsia de reciente diagnóstico, pero se calcula que este enfoque es ineficaz para un tercio de los pacientes. En aquellos casos en los que no es posible controlar adecuadamente las convulsiones tras dos ciclos de monoterapia con anticonvulsivos se sugiere combinar fármacos, pero no existe información basada en la evidencia sobre las combinaciones ideales para tratar estos cuadros. Algunos factores que se deben tener en cuenta para identificar los esquemas adecuados son las posibles interacciones medicamentosas, los perfiles de toxicidad y el mecanismo de acción. Las estrategias basadas en el mecanismo de acción son controversiales, puesto que si bien se asume que añadir un anticonvulsivo con un mecanismo diferente a la terapia podría tener un efecto aditivo o incluso de sinergia sobre la eficacia, con un perfil de tolerabilidad más aceptable que la combinación de fármacos con el mismo mecanismo de acción, no existen pruebas contundentes de que sean eficaces en este contexto (a diferencia de otras enfermedades, como la de Alzheimer, la migraña, la hipercolesterolemia o la diabetes mellitus). Una de las combinaciones de anticonvulsivos con distintos mecanismos de acción mejor caracterizadas por el momento es la de lamotrigina y ácido valproico, pero los estudios al respecto tuvieron varias limitaciones. En muchos casos los mecanismos de acción de los anticonvulsivos son varios, o incluso no se conocen, por lo que es difícil establecer combinaciones adecuadas.

La lacosamida es un anticonvulsivo nuevo que se utiliza para el tratamiento adyuvante de las convulsiones parciales, y se cree que el mecanismo de acción está relacionado con la inactivación selectiva de canales de sodio lentos. Existen indicios de que este fármaco es eficaz independientemente del anticonvulsivo utilizado concomitantemente, pero la información al respecto es limitada, por lo que se realizó el presente estudio con el fin de evaluar combinaciones específicas de fármacos administrados concomitantemente además de lacosamida.

Métodos

Se tomó información sobre pacientes incluidos en tres ensayos clínicos similares en fase II o fasa III, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, en los que los participantes recibieron anticonvulsivos de tipo bloqueantes de sodio tradicionales (como la carbamazepina, la lamotrigina, la oxcarbazepina o los derivados de la fenitoína) u otros tipos, además de lacosamida o bien placebo (administrados dos veces por día). La lacosamida fue titulada al inicio del estudio en dosis de 100 mg diarios hasta el objetivo de 200, 400 o 600 mg diarios, y se permitieron reducciones de la dosis de 100 mg diarios en caso de que hubiera efectos adversos intolerables.

En los tres ensayos se incluyeron pacientes adultos (de 18 a 65 años, en un estudio, y de 16 a 70, en otro) con diagnóstico de epilepsia y convulsiones parciales sin control, con generalización secundaria o sin esta, durante al menos dos años previos al inicio de la investigación, a pesar de haber recibido como mínimo dos tratamientos previos con anticonvulsivos. Se requirió que los pacientes ingresados presentaran un promedio de por lo menos cuatro convulsiones parciales cada 28 días, con un periodo libre de convulsiones no mayor de 21 días en las ocho semanas previas al inicio de la intervención. Los individuos debían estar tratados con un esquema estable de uno a tres anticonvulsivos concomitantes, con estimulación del nervio vago o sin esta, durante al menos cuatro semanas antes del inicio del estudio, y este esquema debía continuar durante su curso. Para el análisis estadístico se realizó un análisis de sensibilidad y un análisis de regresión.

Resultados

De los 1 308 pacientes incluidos en total, 82% recibían al menos un bloqueante de canales de sodio tradicional como parte de su tratamiento concomitante y, dentro de este grupo, 296 personas recibieron placebo, y 781, lacosamida, mientras que en quienes no eran tratados con bloqueantes de canales de sodio tradicionales estas cantidades fueron 68 y 163, respectivamente. Las características basales fueron similares entre los grupos y con respecto a la muestra total evaluada, pero dentro del grupo de quienes no recibieron bloqueantes tradicionales había mayor proporción de mujeres, más sujetos que sólo eran tratados con un anticonvulsivo concomitante y la mediana de la frecuencia de las convulsiones era menor en comparación con la muestra general.

En la muestra total de pacientes, el 81.9%, el 77.1% y el 62.1% de los individuos que fueron aleatorizados para recibir 200, 400 y 600 mg diarios de lacosamida completaron el estudio, en comparación con 87.1% de quienes recibieron placebo. Esta tendencia entre la compleción y la dosis fue similar en quienes fueron tratados con bloqueantes tradicionales (con porcentajes de 82.2%, 75.0%, 58.6% y 86.8% en estas categorías, respectivamente), pero esto no fue evidente en quienes recibieron otros tipos de anticonvulsivos (80.4%, 86.7%, 82.8% y 88.2%, en ese orden). Se observó abandono del tratamiento por efectos adversos en 5.2% y 17.5% de los pacientes que recibieron placebo y lacosamida, respectivamente. En quienes fueron tratados con bloqueantes tradicionales del sodio los efectos adversos fueron la principal causa de abandono, independientemente de la intervención (19.3% y 5.7% en quienes recibieron lacosamida y placebo, respectivamente), y se observó el mismo fenómeno en quienes recibieron otros anticonvulsivos concomitantes y lacosamida, pero no cuando se administró placebo (8.6% y 2.9%, en orden respectivo).

En el grupo de sujetos tratados con bloqueantes tradicionales, la mediana de la reducción en la frecuencia de las convulsiones cada 28 días fue significativamente superior cuando se administró además lacosamida (especialmente en dosis de 400 y 600 mg diarios), en comparación con placebo, en forma similar a la muestra total de individuos evaluados. En quienes recibieron fármacos distintos de los bloqueantes tradicionales también se observó mejoría asociada con el uso de 400 o 600 mg diarios de lacosamida, en comparación con placebo. Los resultados fueron similares tras el análisis de sensibilidad, y en el análisis de regresión las variables relacionadas con las diferencias entre el tratamiento con 400 o 600 mg de lacosamida y el uso de placebo fueron: el uso de bloqueantes de sodio tradicionales, el número de anticonvulsivos administrados alguna vez en la vida, el número de anticonvulsivos utilizados concomitantemente y la frecuencia basal de convulsiones.

La tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento se relacionó generalmente con la dosis utilizada, y principalmente resultaron afectados el sistema nervioso central y el tracto gastrointestinal. La frecuencia de efectos adversos comunes (por lo menos 5% de incidencia para todas las dosis combinadas de lacosamida, en comparación con placebo) fue similar en quienes recibieron bloqueantes tradicionales en comparación con la muestra general de pacientes, y en ambos casos el abandono temprano por efectos adversos frecuentes dependió de la dosis. La tasa de abandono por esta causa fue de 3.6%, 5.9%, 13.2% y 27.6% en quienes recibieron placebo y lacosamida a dosis de 200, 400 y 600 mg diarios, respectivamente, en el total de individuos, y estos porcentajes fueron 3.7%, 5.5%, 14.4% y 31.0%, en igual orden, en quienes recibieron bloqueantes tradicionales. La incidencia de algunos efectos adversos asociados con abandono en este último grupo fue: mareos en 7.0%, diplopía en 2.3%, vómitos en 2.3%, alteraciones de la coordinación en 2.2%, náuseas en 2.0%, vértigo en 1.4%, visión borrosa en 1.3% y temblor en 1.0%.

En el grupo de individuos tratados con fármacos distintos de los bloqueantes tradicionales no se identificaron efectos adversos distintos de los informados previamente, excepto por prurito (0% en quienes recibieron placebo pero 6.7% en los tratados con lacosamida) y diarrea (5.9% y 6.7% en quienes recibieron placebo y lacosamida, respectivamente). Los únicos efectos adversos con por lo menos 10% de incidencia entre quienes recibieron lacosamida (especialmente en dosis de 600 mg diarios) fueron mareos, cefaleas y fatiga, en 15.3%, 12.3% y 10.4% de los casos, respectivamente, en comparación con 7.4%, 10.3% y 5.9%, en ese orden, en quienes recibieron placebo. Los únicos efectos adversos asociados con abandono del tratamiento fueron convulsiones (en 1.5% y 1.8% de quienes recibieron placebo y lacosamida, respectivamente) y cefaleas (en 0% y 1.2%, en igual orden). En este grupo no se halló correlación entre las dosis y las tasas de abandono por efectos adversos; estas últimas fueron 2.9%, 7.8%, 7.2% y 6.9% en quienes recibieron placebo y 200, 400 y 600 mg de lacosamida, en ese orden. En ninguno de los grupos se hallaron anomalías importantes en el electrocardiograma, los análisis de laboratorio o los signos vitales de los pacientes.

Conclusiones

En el presente análisis se observó que el tratamiento adyuvante con lacosamida se asocia con mejoría significativa en la eficacia de los anticonvulsivos, en comparación con placebo, independientemente de si además se utilizan bloqueantes tradicionales del sodio u otros tipos de fármacos. La lacosamida fue bien tolerada, y la tasa de abandono debido a efectos adversos asociados con su uso fue baja.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología